| 研究課題/領域番号 |
23590646
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| 研究機関 | 北里大学 |
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研究代表者 |
藤田 朋恵 北里大学, 医学部, 講師 (20296510)
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| 研究分担者 |
馬嶋 正隆 北里大学, 医学部, 教授 (70181641)
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| 研究期間 (年度) |
2011-04-28 – 2014-03-31
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| キーワード | 薬物トランスポーター |
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| 研究概要 |
本研究は、小腸、腎尿細管に主として発現し、薬物の消化管吸収、腎排泄を調節している取り込み型薬物トランスポーターの遺伝子多型が薬物動態、薬物反応の個別化においてゲノムバイオマーカーとして有用であるかを探索することを目的とする。抗けいれん薬ガバペンチンの薬物動態および中枢症状を評価した過去の臨床試験結果をもとに、同試験に参加した一部の被験者７名より血液検体を得、標的薬物トランスポーターとして新規有機カチオントランスポーター(OCTN1)のプロモータ、エクソン（１－１０）、エクソン周囲イントロンの塩基配列を調べた。その結果、ガバペンチンの腎排泄低下を示した被験者１名においてのみイントロン5に１塩基多型を認めた。そこで、今年度は、(1)本多型と白血球中遺伝子発現量および機能変化の指標としての赤血球中天然アミノ酸エルゴチオネイン濃度との関係を新たに多数の被験者で調べること(2)薬物動態データのある７名の被験者の血液検体を用いて、他の候補薬物トランスポーター遺伝子の全配列を調べること、を行う目標を掲げた。(1)については、既存試料として７３名の日本人健康成人より文書同意により得た末梢血を用いて測定することを予定している。現在、大学内倫理委員会への申請準備を行っている。(2)については、上記７名の被験者既存血液試料を用いて有機アニオントランスポーター(OAT3)およびアミノ酸トランスポーター(LAT2)のプロモータ、エクソン、エクソン周囲イントロンの全配列を測定することについて大学内倫理員会に申請し承認を得た。現在測定準備をすすめている。本研究の意義として、ガバペンチンの腎排泄や小腸吸収の個体差に寄与する薬物トランスポーター多型を同定することで、薬物トランスポーターの薬物動態への影響度を明らかにすることや患者での遺伝子多型に基づく薬物用量の個別化に応用できる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
多数の被験者からの血液検体の収集に時間を要したこと。アミノ酸濃度測定の構築に時間を要していること。
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| 今後の研究の推進方策 |
倫理委員会への申請、実験計画作成、実験作業の遂行など、役割分担を明確にし複数名で進める。
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| 次年度の研究費の使用計画 |
薬物動態データとリンクする既存血液試料７名分より白血球核内DNAを抽出した後、残り２つの候補薬物トランスポーター（OAT3, LAT2)のプロモーター、エクソンおよびエクソン―イントロン境界部分についてダイレクトシーケンスし、既知の対照配列と比較する。すでに見出したOCTN1イントロン多型と今後見出される可能性のある上記トランスポーターの多型について、別の日本人７３名の既存血液試料を用いて調べ、多型の機能指標として、白血球中遺伝子発現量と赤血球中アミノ酸濃度を測定する。候補多型を絞りこんだ後、多型を持つもの持たないものを対象としてガバペンチンを投与し、血中薬物濃度、腎排泄速度、中枢作用について比較する前向き研究を行う。
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