個別化治療を目指した小腸、腎尿細管薬物トランスポーターのゲノムバイオマーカー探索

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23590646
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 藤田 朋恵 北里大学, 医学部, 講師 (20296510)
• 研究分担者: 馬嶋 正隆 北里大学, 医学部, 教授 (70181641)
• キーワード: 薬物トランスポーター / ガバペンチン / LAT2 / OCTN1 / 小腸吸収 / 腎排泄 / 個別化治療 / SNP

研究概要

本研究は、抗けいれん薬ガバペンチンの吸収と排泄を担うと考えられているアミノ酸トランスポーター(LAT2）と新規有機カチオントランスポーター（OCTN1）などの１塩基多型（SNP）について、過去のガバペンチン第１相試験に参加した被験者のうち文書同意の得られた7名の血液検体を用いて調べた。上記薬物トランスポーターについてはプロモーター、エクソン、エクソン‐イントロン周辺の配列すべてをシーケンスした。他に、新規プロトン交換輸送型有機カチオントランスポーター（MATE1、MATE2-K）、有機アニオントランスポーター(OAT3)について既知かつ機能変化のあるSNPを調べた。
その結果、腎排泄低下かつ眠気増強を認めた被験者1名にOCTN１イントロン5とMATE1プロモーター部に新規SNPを認めた。また、LAT2のイントロン2の新規SNPを5名に検出し、野生型ホモ体、ヘテロ体、変異ホモ体の順で吸収が増加する傾向と変異ホモ体保有者での眠気を認めた。次に、上記SNP保有者数を日本人73名のDNA保存試料を用いて調べた。前2者のSNPは検出されなかったが、後者は変異ホモ体が16名、ヘテロ体が33名に検出された。その他のSNPについては薬物動態変化と関連するものはなかった。今後、集団を対象として上記SNPと薬物動態および精神神経症状とが関係するかを明らかにする必要がある。
本研究の意義、重要性として、上記ゲノムバイオマーカーを確立することにより、ガバペンチンあるいはLAT2により吸収される他の医薬品の有害反応および治療効果の不応性をSNP測定によって予測し、治療用量の個別化に応用できる。また、医薬品開発においてゲノムバイオマーカーの違いによる集団での効果、副作用の違いを調べることでより適切な用量設定ができる。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibitory effects of para-aminohippurate and probenecid on the renal clearance of adefovir and benzylpenicillin as probe drugs for organic anion transporter (OAT) 1 and OAT3 in humans. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maeda K, Tian Y, Fujita T, Ikeda Y, Kumagai Y, Kondo T, Tanabe K, Nakayama H, Horita S, Kusuhara H, Sugiyama Y.
  • 雑誌名: Eur J Pharm Sci 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.ejps.2014.04.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacokinetics of teriparatide after subcutaneous administration to volunteers with renal failure: a pilot study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imai H, Watanabe M, Fujita T, Watanabe H, Harada K, Moritoyo T; ANTCliPh (Academic Network for Trials in Clinical Pharmacology ) Trial 04 Study Group.
  • 雑誌名: Int J Clin Pharmacol Ther 巻: 52 ページ: 166-174
  • DOI: 10.5414/CP202001.
  • 査読あり
• [雑誌論文] QT/QTc study conducted in Japanese adult healthy subjects: a novel xanthine oxidase inhibitor topiroxostat was not associated with QT prolongation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama A, Hashimoto H, Nakamura Y, Fujita T, Kumagai Y.
  • 雑誌名: J Clin Pharmacol 巻: 54 ページ: 446-452
  • DOI: 10.1002/jcph.v54.4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 健康な日本人における組織カリクレイン遺伝子hKLK1多型解析と表現型に関する検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤田朋恵, 安田修一, 鎌田真理子, 熊谷雄治, 馬嶋正隆
  • 雑誌名: 臨床薬理の進歩 巻: 34 ページ: 131-139
  • 査読あり
• [雑誌論文] A common polymorphism in the tissue kallikrein gene is associated with increased urinary excretions of calcium and sodium in Japanese volunteers. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita T, Yasuda S, Kamata M, Kamata Y, Kumagai Y, Majima M.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 58 ページ: 758-761
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.93.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 適切な薬物治療のための治験データの見方 第I相試験実施者の立場から. (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤田朋恵
  • 雑誌名: アプライド・セラピューティクス 巻: 4 ページ: 29-34
  • 査読あり
• [学会発表] 健康成人男性の甲状腺機能検査値の変動に関する研究 入院拘束が甲状腺機能検査値に及ぼす影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中川 智枝, 藤田 朋恵, 前田 実花, 芳田 貢, 大原 千春, 常田 愛子, 佐々木 善信, 小泉 亮輔, 新井 万理子, 天野 英樹, 黒山 政一, 熊谷 雄治
  • 学会等名: 第34回日本臨床薬理学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20131206-20131206
• [学会発表] 日本人健康成人ボランティアの治験参加動機と認識に関する研究 調査票を用いての予備的調査 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小泉 亮輔, 前田 実花, 脇坂 真美, 森 亜矢子, 野村 今日子, 佐々木 善信, 中川 智枝, 眞野 登喜子, 新井 万理子, 藤田 朋恵, 黒山 政一, 熊谷 雄治
  • 学会等名: 第34回日本臨床薬理学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20131205-20131205
• [学会発表] 新規キサンチンオキシダーゼ阻害剤トピロキソスタットの日本人健康成人におけるQT/QTc評価試験 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中村裕二, 杉山篤, 橋本大哉, 藤田朋恵, 熊谷雄治
  • 学会等名: 第34回日本臨床薬理学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-12-04
• [備考] 北里大学医学部薬理学
  • URL: http://www.med.kitasato-u.ac.jp/pharm/index.html