緩和医療における医療用麻薬使用による副作用対策の包括的薬学研究

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 23590651
• 研究機関: 星薬科大学
• 研究代表者: 鈴木 勉 星薬科大学, 薬学部, 教授 (90130757)
• 研究分担者: 成田 年 星薬科大学, 薬学部, 教授 (40318613)
• キーワード: 便秘 / 大腸輸送能 / 小腸輸送能 / 末梢性μ-opioid 受容体 / naloxonazine / naloxone methiodide

研究概要

Morphine は腸管輸送能抑制作用においては末梢のみでなく、脳と脊髄の μ-opioid 受容体も作用の発現に重要であることが明らかとなった。Fentanyl においては、小腸では主に末梢、大腸では主に脳の μ-opioid 受容体が重要であり、oxycodone においても小腸では主に末梢、一方、大腸では脊髄の μ-opioid 受容体が便秘の発現に重要であることも明らかとなった。また、naloxonazine 感受性部位における検討から、fentanyl と oxycodone による小腸輸送能抑制作用においては中枢の naloxonazine 感受性部位が一部関与する可能性が考えられた。大腸輸送能抑制作用の発現には、morphine、fentanyl および oxycodone において、中枢の naloxonazine 感受性部位が関与する事が示唆された。
以上の結果より、opioid 鎮痛薬による便秘は主に末梢性 μ-opioid 受容体を介した小腸輸送能抑制作用と、中枢性 μ-opioid 受容体を介した大腸輸送能抑制作用によって引き起こされることが明らかとなった。さらに、その寄与の機序にも３種の opioid 鎮痛薬間での相違が認められた。特に、大腸輸送能に関しては、morphine は末梢、脳、脊髄の全ての μ-opioid 受容体が重要であるのに対し、fentanyl は脳、oxycodone は脊髄の μ-opioid 受容体がそれぞれ抑制作用の発現に重要であることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

オピオイドにより誘発される便秘が、小腸由来のものは末梢性のμ-opioid 受容体を介し、大腸由来のものは中枢性のμ-opioid 受容体を介するといった知見を確認出来た。
以上の結果より、欧米で使用されている末梢性μ-opioid 受容体拮抗薬は、非常に猶予であることが示唆された。
また、モルヒネ、オキシコドンおよびフェンタニルの作用部位ならびに受容体サブタイプはそれぞれ異なることも示すことが出来た。

今後の研究の推進方策

今後は、末梢性μ-opioid 受容体拮抗薬による退薬症候などど安全性について検討していくとともに、前年度に引き続きオピオイド受容体作動薬によって誘発される吐き気のメカニズムについて、特に、トラマドールに焦点を絞り研究を進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] Mechanisms that underlie μ-opioid receptor agonist-induced constipation: differential involvement of μ-opioid receptor sites and responsible regions. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Shibasaki Y, Matsumoto K, Shibasaki M, Hasegawa M, Wang E, Masukawa D, Yoshizawa K, Horie S, Suzuki T.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther. 巻: 347 ページ: 91-99
  • DOI: 10.1124/jpet.113.204313.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic background influences nicotine-induced conditioned place preference and place aversion in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Ise Y, Mori T, Katayama S, Suzuki T, Wang TC.
  • 雑誌名: J Nippon Med Sch. 巻: 81 ページ: 53-56
  • 査読あり
• [雑誌論文] Orally active opioid μ/δ dual agonist MGM-16, a derivative of the indole alkaloid mitragynine, exhibits potent antiallodynic effect on neuropathic pain in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto K, Narita M, Muramatsu N, Nakayama T, Misawa K, Kitajima M, Tashima K, Devi LA, Suzuki T, Takayama H, Horie S.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther. 巻: 348 ページ: 383-392
  • DOI: 10.1124/jpet.113.208108.
  • 査読あり
• [雑誌論文] G protein-gated inwardly rectifying potassium (KIR3) channels play a primary role in the antinociceptive effect of oxycodone, but not morphine, at supraspinal sites. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A, Fujita M, Ono H, Hongo Y, Kanbara T, Ogawa K, Morioka Y, Nishiyori A, Shibasaki M, Mori T, Suzuki T, Sakaguchi G, Kato A, Hasegawa M.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol. 巻: 171 ページ: 253-264
  • DOI: 10.1111/bph.12441.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Implication of KCC2 in the sensitization to morphine by chronic ethanol treatment in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki M, Tsuyuki T, Ando K, Otokozawa A, Udagawa Y, Watanabe K, Shibasaki Y, Mori T, Suzuki T.
  • 雑誌名: Synapse. 巻: 68 ページ: 39-43
  • DOI: 10.1002/syn.21688.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of the behavioral effects of bupropion and psychostimulants. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Shibasaki M, Ogawa Y, Hokazono M, Wang TC, Rahmadi M, Suzuki T.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 718 ページ: 370-375
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2013.07.046.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Psychological dependence on opioid analgesics. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa K, Narita M, Suzuki T.
  • 雑誌名: Nihon Yakurigaku Zasshi. 巻: 142 ページ: 22-27
• [雑誌論文] Involvement of dopamine D2 receptor signal transduction in the discriminative stimulus effects of the κ-opioid receptor agonist U-50,488H in rats. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Yoshizawa K, Ueno T, Nishiwaki M, Shimizu N, Shibasaki M, Narita M, Suzuki T.
  • 雑誌名: Behav Pharmacol. 巻: 24 ページ: 275-281
  • DOI: 10.1097/FBP.0b013e3283635f6b.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of supraspinal and peripheral naloxonazine-insensitive opioid receptor sites in the expression of μ-opioid receptor agonist-induced physical dependence. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Komiya S, Uzawa N, Inoue K, Itoh T, Aoki S, Shibasaki M, Suzuki T.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: 715 ページ: 238-245
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2013.05.015.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of the K+-Cl- co-transporter KCC2 in the sensitization to morphine-induced hyperlocomotion under chronic treatment with zolpidem in the mesolimbic system. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki M, Masukawa D, Ishii K, Yamagishi Y, Mori T, Suzuki T.
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 125 ページ: 747-755
  • DOI: 10.1111/jnc.12258.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rewarding effects of ethanol combined with low doses of morphine through dopamine D1 receptors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ise Y, Mori T, Katayama S, Nagase H, Suzuki T.
  • 雑誌名: J Nippon Med Sch 巻: 80 ページ: 34-41
  • 査読あり
• [学会発表] Morphine 誘発大腸輸送能低下作用に対する中枢神経系の関与 (2014)
  • 著者名/発表者名: 横田智美, 芝崎真裕, 高橋友里, 宇田将人, 王恵理佳, 大西永里子, 佐々木美理, 森友久, 鈴木勉
  • 学会等名: 第 134 回 日本薬学会年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20140327-20140330
• [学会発表] Tramadol 誘発悪心・嘔吐の評価系確立と制吐薬の探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 王 恵理佳, 森友久, 小宮幸子, 宇田川雄也, 芝﨑真裕, 鈴木勉
  • 学会等名: 第 134 回 日本薬学会年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20140327-20140330
• [学会発表] オピオイド鎮痛薬による μ オピオイド受容体に対する分解機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松田昌憲, 森友久, 杉山紘一, 大屋順平, 芝崎真裕, 鈴木勉
  • 学会等名: 第 134 回 日本薬学会年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20140327-20140330
• [学会発表] ラットにおけるオキサリプラチンおよびパクリタキセル誘発神経障害性疼痛下に対するσ1 受容体作動薬であるSA4503の効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: Aki Masumoto, Tomohisa Mori, Masato Harumiya, Oya Jumpei, Mika Fukase, Masahiro Shibasaki, Tsutomu Suzuki
  • 学会等名: 第 87 回 日本薬理学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20140319-20140321
• [学会発表] Paclitaxelおよびoxaliplatin誘発神経障害性疼痛下でのオピオイド鎮痛薬による精神依存形成に与える影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森友久, 中邨篤史, 春宮昌人, 増本亜紀, 蒲原智絵, 芝崎真裕, 金政利幸, 鈴木勉
  • 学会等名: 第 51 回 日本癌治療学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-24 – 2014-10-25
• [学会発表] Morphine 依存マウスの退薬症候における sigma-1 受容体の関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大屋順平, 森友久, 鵜澤直生, 杉山紘一, 芝崎真裕, 鈴木勉
  • 学会等名: 第23回日本臨床精神神経薬理学会・第43回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 20131024-20131026
• [学会発表] ラットを用いた唾液中アミラーゼ活性測定によるオピオイド鎮痛薬誘発嘔気・嘔吐の評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宇田将人、芝﨑真裕、伊東俊雅、森友久、鈴木勉
  • 学会等名: 第7回 日本緩和医療薬学会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20130915-20130916
• [学会発表] オピオイド誘発消化管運動抑制作用に対する抹消性および中枢性μオピオイド受容体の関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 王恵理佳, 森友久, 芝崎真裕, 吉沢一巳, 松本健次郎, 堀江俊治, 鈴木勉
  • 学会等名: 第7回 日本緩和医療薬学会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20130915-20130916
• [学会発表] エタノール慢性処置によるモルヒネ鎮痛効果に対する影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 安藤光史, 芝崎真裕, 男澤杏美, 岡部賢司, 菊田奨之, 東あかね, 森友久, 鈴木 勉
  • 学会等名: 第7回 日本緩和医療薬学会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20130915-20130916
• [学会発表] モルヒネ身体依存時の退薬による下痢におけるフリーラジカル及びシグマ-1受容体の関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大屋順平, 森友久, 鵜澤直生, 杉山紘一, 芝崎真裕, 鈴木勉
  • 学会等名: 第33回 鎮痛薬・オピオイドペプチド研究会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20130906-20130907
• [学会発表] INVOLVEMENT OF SIGMA-1 RECEOTOR CHAPERONE ON THE EXPRESSION OF WITHDRAWAL SIGNS IN MORPHINE-DEPENDENT MICE (2013)
  • 著者名/発表者名: Junpei Ohya, Tomohisa Mori, Naoki Uzawa, Koichi Sugiyama, Yusuke Saitoh, Masahiro Shibasaki, Tsutomu Suzuki
  • 学会等名: International narcotic research conference ( INRC ) 2013
  • 発表場所: Australia
  • 年月日: 20130714-20130719
• [学会発表] INVOLVEMENT OF μ- AND δ-OPIOID RECEPTOR FUNCTION IN THE REWARDING EFFECT OF (±)-PENTAZOCINE. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsutomu Suzuki, Toshimasa Itoh, Tomoya Saeki, Daiki Masukawa, Masahiro Shibasaki and Tomohisa Mori.
  • 学会等名: International narcotic research conference ( INRC ) 2013
  • 発表場所: Australia
  • 年月日: 20130714-20130719
• [学会発表] INVOLVEMENT OF SUPRASPINAL AND PERIPHERAL NALOXONAZINE- INSENSITIVE OPIOID RECEPTOR SITES IN THE EXPRESSION OF μ-OPIOID RECEPTOR AGONIST-INDUCED PHYSICAL DEPENDENCE (2013)
  • 著者名/発表者名: Naoki Uzawa, Tomohisa Mori, Koichi Sugiyama, Yusuke Saitou, Masahiro Shibasaki, Tsutomu Suzuki.
  • 学会等名: International narcotic research conference ( INRC ) 2013
  • 発表場所: Australia
  • 年月日: 20130714-20130719
• [学会発表] DIFFERENTIAL EFFECTS OF MORPHINE AND METHAMPHETAMINE ON THE ACTIVATION OF MESOLIMBIC AND NIGROSTRIATAL DOPAMINERGIC SYSTEMS. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Iwase, Tomohisa Mori, Tomoya Saeki, Noriyuki Iwata, Asami Murata, Masahiro Shibasaki, Tsutomu Suzuki
  • 学会等名: International narcotic research conference ( INRC ) 2013
  • 発表場所: Australia
  • 年月日: 20130714-20130719
• [学会発表] 薬物依存の研究 (第475報) ; Morphine 退薬時の下痢発現における5-HT2受容体の関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 杉山紘一, 森友久, 鵜沢直生, 大家順平, 斎藤祐輔, 芝崎真裕, 鈴木勉
  • 学会等名: 第128回日本薬理学会春期関東部会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130714-20130714
• [学会発表] ラットにおける morphine 誘発嘔気・嘔吐作用と唾液中アミラーゼ活性の相関 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宇田将人, 芝﨑真裕, 伊東俊雅, 森友久, 鈴木勉
  • 学会等名: 第18回日本緩和医療学会学術大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130621-20130622
• [学会発表] Chronic treatment with ethanol enhanced morphine-induced hyperlocomotion. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kouji Andoh, Masahiro Shibasaki, Tomohisa Tsuyuki, Ami Otokozawa, Tomohisa Mori, Tsutomu Suzuki
  • 学会等名: 75th Annual Meeting-College on Problems of Drug Dependence
  • 発表場所: San Diego, CA
  • 年月日: 20130615-20130620
• [学会発表] Effects of lipopolysaccharides on dopamine-related behavior of methamphetamine (2013)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Shibasaki, Daiki Masukawa, Toshio Imai, Tomohisa Mori, Tsutomu Suzuki
  • 学会等名: 75th Annual Meeting-College on Problems of Drug Dependence
  • 発表場所: San Diego, CA
  • 年月日: 20130615-20130620
• [図書] トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬 薬効・薬理と薬の使い方 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 勉
  • 総ページ数: 712
  • 出版者: 医学書院
• [図書] WHO ガイドライン 病態に起因した小児の持続性の痛みの薬による治療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 勉
  • 総ページ数: 170
  • 出版者: 金原出版
• [図書] みてわかる薬学 図解 薬害・副作用学 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 勉, 森 友久
  • 総ページ数: 376
  • 出版者: 南山堂
• [図書] 臨床医のためのガイド：オピオイド乱用・依存を回避するために (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 勉
  • 総ページ数: 266
  • 出版者: 真興交易（株）医書出版
• [図書] 緩和医療薬学 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 勉
  • 総ページ数: 197
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 薬学必修講座 薬理学 2014 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 勉, 森 友久
  • 総ページ数: 597
  • 出版者: 評言社
• [備考] 星薬科大学薬品毒性学教室
  • URL: http://polaris.hoshi.ac.jp/kyoshitsu/dokusei/home/Top.html