| 研究課題/領域番号 |
23590704
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| 研究機関 | 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター) |
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研究代表者 |
宮永 史子 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 臨床研究企画運営部, 研究員 (80378760)
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| 研究分担者 |
佐藤 哲子 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 糖尿病研究部, 研究室長 (80373512)
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| 研究期間 (年度) |
2011-04-28 – 2014-03-31
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| キーワード | メタボリック症候群 / 遺伝子 / インスリン感受性 / 肥満 |
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| 研究概要 |
一般住民コホートと肥満症コホート集団において症例対照前向き研究を行い、肥満症・メタボリック症候群（MetS）の減量効果・治療抵抗性を規定する候補遺伝子を同定する事により、個々の遺伝素因に応じた食事・運動・薬物療法の選択（オーダーメイド医療）の確立を目指すことを目的としている。１．申請者施設及び協力施設における肥満症コホート集団を対象に1880例の各評価項目に関するデータベースの構築を行った。２．肥満の遺伝素因（SNPs）の検索：(1)吹田コホート（１次スクリーニング）：吹田市一般住民より無作為抽出の1880例を対象に、同意取得者のDNAにて、肥満関連候補遺伝子272遺伝子712SNPsをTaqMan法で網羅的に遺伝子型タイピングを実施した。男女別に5歳年齢階層別に分け、各層のBMIの第１四分位の和集合を対照群、第４四分位の和集合を症例群とし、SNPとの関連性の解析を行った。(2)肥満症コホート（２次スクリーニング）：申請者施設における肥満症例(BMI≧25)178例と一般集団393例を対象に、統計的に有意な143遺伝子の217 SNPsについて、タイピングを実施し比較検討した結果、5遺伝子5SNPsが抽出された。このうち、インスリン抵抗性やレプチン抵抗性への関与が示唆されるPTPN1遺伝子について、現在までに肥満症例152例において、肥満における減量治療反応性（体重低下度）との関連を検討している。PTPN1遺伝子SNPは各症例の過去に最大であったBMIとの関連が有意であり、肥満症87例の減量治療3、6、12ヵ月後のBMIは、GG多型ではGT, TT多型より有意に低下していた。また、減量治療12ヵ月後のHbA1cはGG多型ではGT,TT多型より有意な低下を認めた。さらに、減量治療・治療抵抗性に関与する分子バイオマーカーと遺伝素因についても縦断解析を施行している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
肥満・MetSに関連する複数の候補遺伝子について、本症例対照研究の１次スクリーニングで抽出された143遺伝子の217SNPsについて、2次スクリーニングとして、京都医療センターの肥満症例と一般集団でタイピングを終了した。京都医療センターにおいての2次スクリーニングにおいて有意であった5SNPsのうち、インスリン抵抗性とレプチン抵抗性との関連の示唆されるPTP１B遺伝子について、すでに肥満症コホート集団を対象に、遺伝素因に関するデータベースの構築を開始している。肥満症コホートにおける減量治療反応性との関連の検討も進行している。現在の進捗状況について協議の上、今後の方針について協議、提案を行っており、データ収集・管理システムの更なる改善にも、助言・協力を行い、解析の方針についても協議、作業できている。
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| 今後の研究の推進方策 |
１．減量治療反応性に対するMetS・心血管病関連ホルモンと各肥満関連SNPsの影響を、肥満症コホートにおいてデータベースの構築を完成させ、短期・長期的に減量効果・治療抵抗性に関与する分子バイオマーカーと遺伝素因を明らかにする。さらにSNP多型別単球機能と肥満度について検討を行う。２．PTP１B遺伝子のメチル化やレプチン受容体遺伝子多型の肥満・減量治療効果との関連解析を行う。３．PTP１BのMetS、炎症、動脈硬化、発癌に関わる影響をin vitroおよび動物レベルにおいて検討する。４．以上より、PTP1B遺伝子を含む肥満関連SNPsと既知のMetSやCVDリスク指標との関係も網羅的に解析を施行し、肥満発症・減量効果予知指標パネルを構築する。肥満・MetSに関与するエピジェネティックな異常を明らかにし、その部位を標的とした診断・治療・創薬などの臨床的応用を目指す。 以上について、得られた結果を取りまとめて、成果の発表を行う。
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| 次年度の研究費の使用計画 |
申請者らはこれまで、肥満・糖尿病・メタボリック症候群の病態生理やその合併症･心血管リスクに関する研究を基礎的・臨床的に施行してきたため、本研究課題における研究計画の大部分は現所属の研究センター及び分担研究者の実験施設の現有設備で行うことが可能である。よって研究経費の大部分は、ヒト・マウスのホルモン測定のためのELISAキット代や血液検査外注費、試薬類及び実験動物などの消耗品費に充てる。特に、ヒト単球の機能解析の為のMACS/FACSの抗体については、1抗体あたり20万円、real-time PCRの反応には400反応あたり10万円の費用が必要である。細胞培養実験におけるメディウムや分子生物学関連試薬代、遺伝子改変動物を含めた飼育費なども必要とする。
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