| 研究課題/領域番号 |
23590716
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| 研究機関 | 宮崎大学 |
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研究代表者 |
池田 哲也 宮崎大学, 医学部, 准教授 (20264369)
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| 研究分担者 |
西森 利数 宮崎大学, 医学部, 研究員 (20112211)
武田 龍一郎 宮崎大学, 安全衛生保健センター, 教授 (90336298)
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| キーワード | 糖尿病性神経因性疼痛 / 神経因性疼痛 / アロディニア / APGWamide / セロトニン / ノルアドレナリン / c-Fos / 下行性疼痛抑制系 |
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| 研究概要 |
糖尿病性神経因性疼痛モデルラット（糖尿病ラット）の行動実験から腰髄髄腔内に投与したAPGWamideは糖尿病ラットが示すアロディニアを軽減し、その効果は、セロトニン（5-HT）レセプターのアンタゴニストとノルアドレナリン（NA）レセプターのアンタゴニストによって有意に抑制された。5-HTとNAは下行性疼痛抑制系の伝達物質と考えられており、APGWamide の効果は下行性疼痛抑制系を介していると考えられた。アロディニアを示すラット足底への温熱刺激によって、その神経投射部位である脊髄後角に発現するc-Fosタンパクは痛み入力の指標とされており、糖尿病ラットの足底に温熱刺激を与えると正常ラットに比べて有意にc-Fosの陽性細胞数が増大することが示された。APGWamideの髄腔内投与は、この糖尿病ラット足底への温熱刺激による脊髄後角でのc-Fos陽性細胞数を減少させた。さらに、5-HTレセプターとNAレセプターのアンタゴニストはAPGWamideのc-Fos発現抑制作用を阻害した。このことから、糖尿病ラットにみられるc-Fos発現も行動学的実験と同様にAPGWamideによって顕著に抑制され、その効果は神経伝達物質である5-HTやNAを介している事が示された。行動学的実験の結果とc-Fos免疫組織化学的実験の結果から、APGWamideの作用には下行性疼痛抑制系が関与していることが強く示唆された。さらに、APGWamideの構造活性関係を明らかにするためにそのC末端フラグメントペプチドである、PGWamide、GWamideの効果を調べたところ、APGWamideと同様の抗アロディニア活性を示した。C末端のPGWamide構造を保存しN末端のAla残基を他のアミノ酸に置換したアナログペプチドを合成し、その活性を調べた。Ala残基を疎水性アミノ酸に置換すると活性が強くなり、酸性アミノ酸に置換すると抗アロディニア活性が消失することが示された。
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