研究課題
今までの亜慢性吸入ばく露実験の結果から、ETBEは血球系、肝細胞、雄性生殖組織においてDNA損傷などを誘発し、また、この作用は代謝酵素ALDH2の遺伝子ノックアウトマウスではより顕著であることが判明した。ETBEの遺伝毒性や肝障害性の発生機序について検討した。ETBEの中間代謝物であるターシャリーブチルアルコール（TBA）の体内代謝においてアルデヒド類が産生されるため、ALDH2酵素がその後の代謝に関与すると推測される。雄性C57BL/6J（WT）マウスおよびALDH2遺伝子ノックアウトマウスに、TBAを0、5または20 mg/mlを添加した飲用水を連続6週間与えた。白血球におけるDNA損傷をコメットアッセイ法で解析した。その結果、野生型マウスではDNA損傷度は高用量群においては上昇したが、低用量群は変化しなかった。ALDH2遺伝子ノックアウトマウスではどちらの用量群においてに対照群より上昇した。このようにTBAはALDH2活性欠損マウスにおいてより低濃度でDNA損傷を誘発することができ、この酵素はTBAの代謝や毒性発現に関与している可能性があり、TBAがETBEの生体影響の少なくとも一部に係わっていることが示唆された。吸入でETBEに曝露した野生型とALDH2遺伝子ノックアウトマウスの肝組織からミトコンドリアを分画し、内膜におけるコンプレックスI、IIとVの機能を解析した。コンプレックスIIとVは両タイプのマウスのどちらにおいてもETBEばく露による影響は見られなかったが、コンプレックスIはALDH2遺伝子ノックアウトマウスでは抑制された傾向が見られ、肝障害の発生に関与していることが示唆された。
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