Ａｐｏｐ遺伝子を標的とした抗加齢療法の創出

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23590886
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 安田 修 熊本大学, 医学部附属病院, 准教授 (00372615)
• 研究分担者: 樂木 宏実 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20252679) ; 福尾 惠介 武庫川女子大学, 生活環境学部, 教授 (40156758)
• キーワード: 老化 / ミトコンドリア

研究概要

Apop遺伝子は当初、動脈硬化血管で発現している遺伝子としてクローニングされた。本研究において培養血管平滑筋細胞を用いてApopの詳細な機能解析を行った結果、ミトコンドリアタンパク質であるApopはミトコンドリアの代謝を調節していることが明らかになった。Apop発現を抑制した培養細胞ではミトコンドリア代謝が変化してミトコンドリアの膜電位が上昇し、エネルギー産生に使用されなかった膜電位が酸化ストレス産生を増加させる。ミトコンドリアによる酸化ストレス産生は細胞の老化に深く関わっており、Apop発現は細胞の老化に影響することが明らかになった。この結果は老化した細胞において発現するSA-β-gal発現によって確認された。細胞老化に影響するApopの発現を調整する配列としてCArG配列がイントロン内に発見された。CArG配列は血管平滑筋細胞において表現型に依存した発現を制御している。本研究で平滑筋細胞におけるApop発現を培養細胞ならびに動脈硬化血管組織を用いて解析した。その結果、Apopは合成型よりも収縮型の平滑筋細胞に高レベルに発現していることが明らかになり、収縮型平滑筋細胞のマーカーとして使用できるものと考えられた。Apop遺伝子をノックアウトしたマウスにおいてもミトコンドリア代謝が変化していることが発見された。ノックアウトマウスではミトコンドリア活性に関わる遺伝子の発現が変化しており、培養細胞を用いた研究の結果と一致する発見であった。

研究成果

• [雑誌論文] Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-3 Knockout Mice Exhibit Enhanced Energy Expenditure through Thermogenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Hanaoka Y, Yasuda O, Soejima H, Miyata K, Yamamoto E, Izumiya Y, Maeda N, Ohishi M, Rakugi H, Oike Y, Kim-Mitsuyama S, Ogawa H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e94930
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0094930
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apoptosis signal-regulating kinase 1 is a novel target molecule for cognitive impairment induced by chronic cerebral hypoperfusion (2014)
  • 著者名/発表者名: Toyama K, Koibuchi N, Uekawa K, Hasegawa Y, Kataoka K, Katayama T, Sueta D, Ma MJ, Nakagawa T, Yasuda O, Tomimoto H, Ichijo H, Ogawa H, Kim-Mitsuyama S
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 34 ページ: 616-625
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.113.302440
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation Between Extent of Myocardial Fibrosis Assessed by Cardiac Magnetic Resonance and Cardiac Troponin T Release in Patients With Nonischemic Heart Failure (2014)
  • 著者名/発表者名: Takashio S, Yamamuro M, Uemura T, Utsunomiya D, Morita K, Izumiya Y, Sugiyama S, Kojima S, Yamamoto E, Tsujita K, Tanaka T, Tayama S, Kaikita K, Hokimoto S, Yasuda O, Yamashita Y, Ogawa H
  • 雑誌名: Am J Cardiol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.amjcard.2014.02.029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Level of serum antibody against a periodontal pathogen is associated with atherosclerosis and hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Hanaoka Y, Soejima H, Yasuda O, Nakayama H, Nagata M, Matsuo K, Shinohara M, Izumi Y, Ogawa H
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 36 ページ: 829-833
  • DOI: 10.1038/hr.2013.46
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel mechanism for disrupted circadian blood pressure rhythm in a rat model of metabolic syndrome--the critical role of angiotensin II (2013)
  • 著者名/発表者名: Sueta D, Kataoka K, Koibuchi N, Toyama K, Uekawa K, Katayama T, Mingjie M, Nakagawa T, Waki H, Maeda M, Yasuda O, Matsui K, Ogawa H, Kim-Mitsuyama S
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc 巻: 2 ページ: e000035
  • DOI: 10.1161/JAHA.113.000035
  • 査読あり
• [学会発表] Apoptogenic Protein is a Novel Phenotypic Marker of the Contractile Vascular Smooth Muscle Cells (2014)
  • 著者名/発表者名: 安田 修
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 20140321-20140323
• [学会発表] Apop Inhibition Reduces Inflammation after Cerebral Ischemia (2014)
  • 著者名/発表者名: 安田 修
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京商工会議所
  • 年月日: 20140321-20140323
• [学会発表] Timp-3 Deficiency Increases Energy Expenditure and Thermogenesis in Mice (2014)
  • 著者名/発表者名: 花岡洋右
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 20140321-20140323
• [学会発表] Apop遺伝子抑制と血管内皮細胞傷害 (2013)
  • 著者名/発表者名: 安田 修
  • 学会等名: 第6１回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: 熊本市現代美術館
  • 年月日: 20130920-20130922
• [学会発表] Timp-3欠損はマウスのミトコンドリア代謝に影響を与える (2013)
  • 著者名/発表者名: 花岡洋右
  • 学会等名: 第6１回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: 熊本市現代美術館
  • 年月日: 20130920-20130922
• [学会発表] Apop遺伝子発現制御による認知機能低下の抑制 (2013)
  • 著者名/発表者名: 安田 修
  • 学会等名: 第５５回日本老年医学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 20130604-20130606