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2014 年度 実績報告書

温度感受性遺伝子導入動物カハール細胞を用いた消化管間質腫瘍の悪性化機序

研究課題

研究課題/領域番号 23590912
研究機関富山大学

研究代表者

杉山 敏郎  富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 教授 (00196768)

研究分担者 小泉 桂一  富山大学, 和漢医薬学総合研究所, 准教授 (10334715)
安藤 孝将  富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 助教 (30600671)
研究期間 (年度) 2011-04-28 – 2015-03-31
キーワードc-kit / gastric GIST / intestinal GIST
研究実績の概要

消化管間質腫瘍(GIST)の分子機構からKIT蛋白を介した脱制御が主たる腫瘍化機序と推定されている。変異c-kit遺伝子ノックインマウスの報告では予想に反してGIST起源カハール介在細胞の過形成は多発するが、腫瘍は回盲部に限局、発生頻度が最も高い胃由来GISTは発生しないことが判明した。この知見は、第1はc-kit遺伝子変異のみが増殖機序ではないこと、第2は発生臓器特異性があることを予測させた。
本研究は、この課題を解明すべく検討した。温度感受性増殖を示すSV40 largeT抗原遺伝子導入動物を用い、消化管各臓器(胃、小腸、盲腸、結腸)からGIST起源細胞であるカハール介在細胞をKIT陽性により分離した。SV40 largeT抗原遺伝子導入細胞の特徴である温度感受性(33℃の培養ではSV40 largeT抗原が活性化、不死化できるが、37℃では死滅する)を持つ胃カハール介在細胞株および回盲部カハール介在細胞株を樹立した。これら樹立細胞にc-kit遺伝子エクソン11変異遺伝子を導入した結果、胃カハール介在細胞株(低悪性度)、回盲部カハール介在細胞株(高悪性度)は37℃では死滅するが、c-kit遺伝子エクソン11変異遺伝子導入株は37℃に戻しても死滅せず、継代して増殖する細胞を樹立できた。由来による悪性度を検討するため、c-kit遺伝子エクソン11変異遺伝子導入細胞mRNAを抽出、DNAアレイを用い、変異KIT蛋白に連動する情報伝達分子の増減を比較した。胃c-kit遺伝子変異導入細胞は8遺伝子増幅、7遺伝子低下、回盲部c-kit遺伝子変異導入細胞は11遺伝子増幅、8遺伝子低下を認め、発現プロフィールは全く異なっていた。回盲部c-kit遺伝子変異導入細胞で特徴的に発現増幅、増殖関与3遺伝子を選択、機能解析を開始した。これらは臓器悪性度関連分子の可能性が高く、次研究に発展できる。

  • 研究成果

    (2件)

すべて 2014

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件)

  • [雑誌論文] 消化管間質腫瘍(胃)2014

    • 著者名/発表者名
      杉山敏郎
    • 雑誌名

      専門医のための消化器病学

      巻: なし ページ: 147-149

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 胃粘膜下腫瘍(GIST他)2014

    • 著者名/発表者名
      杉山敏郎
    • 雑誌名

      消化器病診療(第2版)

      巻: なし ページ: 57-60

    • 査読あり / オープンアクセス

URL: 

公開日: 2016-06-01  

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