研究課題
本研究では，がん抑制遺伝子p53経路の異常が発がん，がんの進展過程におよぼす分子機構を多面的に理解するため，p53ファミリー (p53, TAp63, TAp73)によって制御される機能性RNAを同定し，その機能解析へと展開する．さらに発現異常，悪性度および化学療法効果との関連性の分析を通じて，消化管癌の新しい診断・治療予測システムを開発しようとするものである．（１）miR-200ファミリーの新規標的遺伝子CRKLの機能解析p53誘導性miRNA，miR-200b/200c/429の新規標的遺伝子として同定したCRKL (v-crk sarcoma virus CT10 oncogene homolog-like)について解析をすすめた．CRKL遺伝子の3’-UTRにmiR-200b/200c/429の結合配列を同定し，p53ファミリーがmiR-200b/200c/429を転写活性化し，この配列を介してCRKLの発現を抑制していることを明らかにした．臨床検体の解析から，CRKL遺伝子発現が胃癌組織で上昇し，予後不良と相関することをつきとめた．さらに公共のベータベースを利用した解析により，胃癌だけでなく，乳癌，肺癌，大腸癌においてもCRKL発現上昇が予後不良因子であることを明らかにした．また，p53変異のある症例（大腸癌，乳癌）で有意にCRKLが発現上昇していた．CRKLの導入により，胃癌細胞の増殖，浸潤，遊走能が上昇することを明らかにした．以上の結果から，p53ファミリーがmiR-200b/200c/429の転写誘導を介してCRKLの発現を制御し，がんの浸潤，転移能を抑制していることが示唆された．（２）p53に制御される新規機能性RNAの同定マイクロアレイ，およびp53結合コンセンサス配列の全ゲノム網羅的解析より，76のp53誘導性ncRNA候補を同定した．それらすべてについて，RT-PCR法によりp53ファミリーによる発現誘導を確認したところ，6つのncRNAの強い転写誘導が認められた．それらのncRNAについて近傍のp53応答性配列を同定し，p53ファミリーによる転写活性化機構の解析を進めた．
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Oncogene
巻: (in press)
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