制御性Ｂ細胞による腸管免疫抑制機構とその破綻による腸炎発症機序の解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23590942
• 研究機関: 島根大学
• 研究代表者: 石原 俊治 島根大学, 医学部, 准教授 (80263531)
• キーワード: 制御性B細胞 / 炎症性腸疾患 / 自然免疫 / IL-10 / クローン病モデルマウス

研究概要

私共のこれまでのクローン病モデルマウス（SAMP1/Yit）を用いた検討で、クローン病の病態における制御性B細胞の機能異常が明らかとなっていた（Immunology 2010）。
その後のマウスの実験では、SAMP1/Yitの腸管膜リンパ節から分離したCD4陽性T細胞をSCIDマウスへ移入した腸炎モデルを作製し、同時移植した制御性B細胞が腸炎発症や増悪に影響を与えるかを実験的に評価した。IL-10を産生するB細胞を制御性サブセットと考え検討をおこなったところ、CD1dhighCD19highのポピュレーションがIL-10を有意に産生する細胞集団であることが明らかとなり、本表面マーカーによって制御性B細胞を規定した。SCIDマウス移入モデルでは、全B細胞移入を共移入した群に比べて、制御性B細胞（CD1dhighCD19highのB細胞）を除去したB細胞を共移入した群において、有意に腸炎の程度が増悪した。本検討は、制御性B細胞が腸炎の発症や増悪に関わる可能性を示唆する所見と考えられた。
その後、制御性B細胞の炎症抑制機序について制御性T細胞との関連を実験的に検討した。SAMP1/Yitの腸管膜リンパ節から分離したCD4陽性T細胞から制御性T細胞サブセット（CD4+CD25+）を除去したT細胞群を調整し、SCIDマウスへ移入した腸炎モデルを作製した。制御性T細胞サブセットの除去によってSCIDマウスの腸炎は明らかに増悪した。このマウスに全B細胞移入および制御性B細胞（CD1dhighCD19highのB細胞）を除去したB細胞を共移入した2群の腸炎モデルを作製したが、同様に制御性B細胞による炎症抑制が確認されたことから、本モデルでは制御性T細胞非依存的に制御性B細胞が炎症を抑制している可能性が示唆された。
2013年度は、上記の内容をInflammatory Bowel Diseases (2014) に投稿し、査読を経てアクセプトされた。

研究成果

• [雑誌論文] Role of regulatory B cells in chronic intestinal inflammation: association with pathogenesis of Crohn's disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Oka A, Ishihara S, Mishima Y, Tada Y, Kusunoki R, Fukuba N, Yuki T, Kawashima K, Matsumoto S, Kinoshita Y
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 巻: 20 ページ: 315-28
  • DOI: 10.1097/01.MIB.0000437983.14544.d5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenesis of irritable bowel syndrome - review regarding associated infection and immune activation (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishihara S, Tada Y, Fukuba N, Oka A, Kusunoki R, Oshima N, Moriyama I, Yuki T, Kawashima K, Kinoshita Y
  • 雑誌名: Digestion 巻: 87 ページ: 204-11
  • DOI: 10.1159/000350054
  • 査読あり
• [雑誌論文] Butyric acid attenuates intestinal inflammation in murine DSS-induced colitis model via milk fat globule-EGF factor 8 (2013)
  • 著者名/発表者名: Mishiro T, Kusunoki R, Otani A, Ansary M, Tongu M, Harashima N, Yamada T, Sato S, Amano Y, Itoh K, Ishihara S, Kinoshita Y
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 93 ページ: 834-43
  • DOI: 10.1038/labinvest.2013.70
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful use of maintenance infliximab for nephropathy in a patient with secondary amyloidosis complicating Crohn's disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Tada Y, Ishihara S, Ito T, Matsui K, Sonoyama H, Oka A, Kusunoki R, Fukuba N, Mishima Y, Oshima N, Moriyama I, Yuki T, Kawashima K, Sato S, Adachi K, Ikeuchi H, Kinoshita Y
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 52 ページ: 1899-902
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of diffuse alopecia with psoriasis-like eruption during the administration of infliximab for Crohn’s disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawashima K, Ishihara S, Yamamoto A, Ohno Y, Fukuda K, Onishi K, Kinoshita Y
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 巻: 19 ページ: E33-34
  • DOI: 10.1002/ibd.22922
  • 査読あり
• [学会発表] Elevated serum pancreatic enzymes in inflammatory bowel disease associated with clinical parameters
  • 著者名/発表者名: Sonoyama H, Kawashima K, Ishihara S, Tada Y, Oka A, Kusunoki R, Fukuba N, Oshima N, Moriyama I, Yuki T, Kinoshita Y
  • 学会等名: The 1 st Annual Meeting of Asian Organization for Crohn’s & Colitis
  • 発表場所: Hotel Laforet Tokyo（Tokyo, Japan）
• [学会発表] Milk fat globule-epidermal growth factor 8 accelerates angiogenesis-related gene expression in colonic mucosa during regenerating phase of colitis
  • 著者名/発表者名: Tada Y, Ishihara S, Kusunoki R, Fukuba N, Sonoyama H, Oka A, Moriyama I, Yuki T, Kawashima K, Ansary MM, Kinoshita Y
  • 学会等名: United European Gastroenterology Week (UEGW)
  • 発表場所: Messe Berlin (Berlin, Germany)
• [学会発表] Televated matrix metalloproteinase-3 Levels in serum correlated with Crohn’s disease severity: efficacy as clinical biomarker
  • 著者名/発表者名: Kawashima K, Ishihara S, Sonoyama H, Tada Y, Oka A, Kusunoki R, Fukuba N, Oshima N, Moriyama I, Yuki T, Kinoshita Y
  • 学会等名: United European Gastroenterology Week (UEGW)
  • 発表場所: Messe Berlin (Berlin, Germany)
• [学会発表] Prevalence of irritable bowel syndrome-like symptoms in ulcerative colitis patients with clinical and endoscopic evidence of remission: prospective multicenter study
  • 著者名/発表者名: Fukuba N, Ishihara S Tada Y, Sonoyama H, Oka A, Kusunoki R, Oshima N, Moriyama I, Yuki T, Kawashima K, Kushiyama Y, Fujishiro H, Kinoshita Y
  • 学会等名: United European Gastroenterology Week (UEGW)
  • 発表場所: Messe Berlin (Berlin, Germany)
• [学会発表] Role of milk fat globule-epidermal growth factor 8 during Citrobacter rodentium-induced colitis in mice
  • 著者名/発表者名: Oshima N, Ishihara S, Sonoyama H, Tada Y, Oka A, Kusunoki R, Fukuba N, Moriyama I, Yuki T, Kawashima K, Ansary MM, Kinoshita Y
  • 学会等名: United European Gastroenterology Week (UEGW)
  • 発表場所: Messe Berlin (Berlin, Germany)
• [学会発表] Susceptibility for colitis-associated cancer development in SAMP1/Yit mice
  • 著者名/発表者名: Ishihara S Tada Y, Fukuba N, Sonoyama H, Oka A, Kusunoki R, Oshima N, Moriyama I, Yuki T, Kawashima K, Kushiyama Y, Fujishiro H, Kinoshita Y
  • 学会等名: United European Gastroenterology Week (UEGW)
  • 発表場所: Messe Berlin (Berlin, Germany)
• [学会発表] 潰瘍性大腸炎患者における血清マトリックスメタロプロテイナーゼ-3の疾患活動性マーカーとしての有用性の検討
  • 著者名/発表者名: 川島耕作，石原俊治，園山浩紀，多田育賢，岡 明彦，楠 龍策，福庭暢彦，大嶋直樹，結城崇史，木下芳一
  • 学会等名: 第21回日本消化器関連学会週間 JDD 2013
  • 発表場所: ｸﾞﾗﾝﾄﾞプリンスホテル新高輪（東京）
• [学会発表] 炎症性腸疾患の膵酵素異常についての臨床的検討
  • 著者名/発表者名: 園山浩紀，川島耕作，石原俊治，多田育賢，岡 明彦，楠 龍策，福庭暢彦，大嶋直樹，森山一郎，結城崇史，木下芳一
  • 学会等名: 第21回日本消化器関連学会週間（JDD 2013）
  • 発表場所: ｸﾞﾗﾝﾄﾞプリンスホテル新高輪（東京）