消化管上皮のＤＮＡ傷害におけるＴＷＥＡＫの意義解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23590955
• 研究機関: 独立行政法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 土肥 多惠子 独立行政法人国立国際医療研究センター, 消化器疾患研究部, 部長 (60250221)
• キーワード: 消化管炎症 / TNFSF / レトロトランスポジション

研究概要

平成25年度は、Fn14 遺伝子欠損マウスを用いて、放射線照射による粘膜傷害実験の他に、抗癌剤の投与を行いその感受性を調べた。まず、野生型マウスを用いてDNAアルキル化剤、代謝拮抗剤など機序の異なる抗癌剤を投与し、消化管粘膜傷害を誘導する条件を検討した。その結果、投与後2日から3日で、空腸全体で絨毛の顕著な短縮と減少が認められることがわかった。Fn14 遺伝子欠損マウスで同様にDNAアルキル化剤の投与を行うと空腸絨毛の変化をほとんど認められず、野生型マウスに比較して強い耐性を示した。一方、代謝拮抗剤に対しては野生型マウスと同様の空腸組織傷害が認められた。投与後の細胞回転を調べるため、Ki67陽性上皮細胞数を免疫組織染色によって調べたところ、DNAアルキル化剤投与後2日目では野生型、Fn14遺伝子欠損マウスのいずれにおいても正常組織とほぼ同数のKi67陽性上皮細胞が認められた。しかし、投与後3日では、野生型のマウスでKi67陽性上皮細胞が粘膜傷害とともに著しく減少していたのに対して、Fn14遺伝子欠損マウスでは正常組織に匹敵する数が保たれていた。またTUNEL染色により、アポトーシス細胞を検出したところ、野生型マウスでは絨毛基部に多くのアポトーシス細胞が出現していたがFn14遺伝子欠損マウスではアポトーシス細胞の顕著な増加は認めなかった。代謝拮抗剤投与では、野生型・Fn14遺伝子欠損マウスのいずれにおいてもKi67陽性細胞の減少、アポトーシス細胞の増加を認めた。以上の結果より、DNA傷害による細胞死シグナル経路は、Fn14に強く依存していることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Dysbiosis of Salivary Microbiota in Inflammatory Bowel Disease and Its Association With Oral Immunological Biomarkers (2014)
  • 著者名/発表者名: Said HS, Suda W, Nakagome S, Chinen H, Oshima K. Kim S. Kimura R, Iraha A, Ishida H, Fujita J, Mano S, Morita H, Dohi T, Oota H, Hattori M
  • 雑誌名: DNA Research 巻: 21 ページ: 15-25
  • DOI: 10.1093/dnares/dst037
• [雑誌論文] Enhancement of leptin receptor signaling by SOCS3 deficiency induces development of gastric tumors in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Inagaki-Ohara K, Mayuzumi H, Kato S, Minokoshi Y, Otsubo T, Kawamura YI, Dohi T, Matsuzaki G, Yoshimura A
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 33 ページ: 74-84
  • DOI: 10.1038/onc.2012.540
• [雑誌論文] Viral protein R of human immunodeficiency virus type-1 induces retrotransposition of long interspersed element-1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Iijima K. Okudaira N, Tamura M, Doi A, Saito Y, Shimura M, Goto M, Matsunaga A, Kawamura YI, Otsubo T, Dohi T, Hoshino S, Kano S, Hagiwara S, Tanuma J, Gatanaga H, Baba M, Iguchi T, Yanagita M, Oka S, Okamura T, Ishizaka Y
  • 雑誌名: Retrovirology 巻: 10 ページ: 83
  • DOI: 10.1186/1742-4690-10-83
• [雑誌論文] TWEAK/Fn14 pathway promotes a T helper 2-type chronic colitis with fibrosis in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Son A, Oshio T, Kawamura YI, Hagiwara T, Yamazaki M, Inagaki-Ohara K, Okada T, Wu P, Iseki M, Takaki S, Burkly LC, Dohi T
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: 6 ページ: 1131-1142
  • DOI: 10.1038/mi.2013.10
• [雑誌論文] Oral treatment with a novel small molecule alpha 4 integrin antagonist, AJM300, prevents the development of experimental colitis in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugiura T, Kageyama S, Andou A, Miyazawa T, Ejima C, Nakayama A, Dohi T, Eda H
  • 雑誌名: J Crohns Colitis 巻: 7 ページ: e533-42
  • DOI: 10.1016/j.crohns.2013.03.014
• [雑誌論文] マイクロバイオームと絶食-再摂食における消化管上皮細胞応答/ マイクロバイオームと疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡田俊彦、土肥多惠子
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 246(3) ページ: 1084-1088
  • URL: http://www.ishiyaku.co.jp/magazines/ayumi/AyumiArticleDetail.aspx?BC=924613&AC=13168
• [雑誌論文] Microbiota-derived lactate accelerates colon epithelial cell turnover in starvation-refed mice (2013)
  • 著者名/発表者名: T. Okada, S. Fukuda, K. Hase, S. Nishiumi, Y. Izumi, M. Yoshida, T. Hagiwara, R. Kawashima, M. Yamazaki, T. Oshio, T. Otsubo, K. Inagaki-Ohara, K. Kakimoto, K. Higuchi, Y. I. Kawamura, H. Ohno and T. Dohi
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 4 ページ: 1654
  • DOI: 10.1038/ncomms2668
  • 査読あり
• [雑誌論文] IBD実験腸炎の病理を知る (2013)
  • 著者名/発表者名: 土肥多惠子
  • 雑誌名: IBD research 巻: 7 ページ: 176-181
• [学会発表] Involvement of L1 retrotransposition in murine experimental colitis-cancer model.
  • 著者名/発表者名: Otusbo T, Kawamura YI, Ishizaka Y, Dohi T
  • 学会等名: DDW2013
  • 発表場所: Orlando
• [学会発表] TWEAK/Fn14 pathway promotes chronic colitis and fibrosis mediated by IL-13-TSLP axis.
  • 著者名/発表者名: Dohi T, Kawamura YI, Kawashima R, Son A, Oshio T, Wu P, Burkly LC.
  • 学会等名: Immunology 2013
  • 発表場所: Honolulu
• [学会発表] 消化管炎症の重症化・慢性化機構を担う因子
  • 著者名/発表者名: 土肥多惠子
  • 学会等名: 第50回日本消化器免疫学会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] Cell type-specific, genome-wide epigenetic analysis for lamina propria cells isolated from the colon with ulcerative colitis.
  • 著者名/発表者名: Otsubo T, Kawamura YI, Dohi T.
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] バレット食道および食道腺癌におけるDNAメチル化異常
  • 著者名/発表者名: 萩原 輝記、秋山 純一、三宅 大、大坪 武史、櫻井 俊之、清水 利夫、土肥 多惠子、河村 由紀
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
• [備考] 消化器疾患研究部、研究内容
  • URL: http://www.rincgm.jp/individual/hep02/yan_jiu_nei_rong.html