ＩＧＦ－Ｉを用いた肝の再生促進と機能改善：作用点を考慮した治療法の検討

2011 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 23590961
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 冨谷 智明 東京大学, 医学部附属病院, 特任講師 (90227637)
• 研究分担者: 池田 均 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (80202422)
• 研究期間 (年度): 2011-04-28 – 2014-03-31
• キーワード: 再生医学 / 栄養学

研究概要

肝不全の治療においては、肝再生、究極的には肝細胞増殖の促進且つ肝細胞機能の発現促進を行うことが合目的的である。肝細胞増殖と機能促進の優先度は病態によって異なる。これらを目的として、様々な治療法の開発が試みられている。IGF-Iは、Insulinと高い相同性を有し、一部受容体のcross-talkも認められるが、その生物活性は異なる点も多い。糖、蛋白、脂質などの代謝調節において重要な役割を有し、更に、生存シグナルの増加、細胞分化・増殖・維持に関与していると考えられている。生体においては肝が主たる産生臓器である。肝不全に対するIGF-I補充療法が想定される。しかし、肝細胞に対する直接の効果に関して否定的な報告が主体であるため議論が多い。肝における作用点、どの細胞（種）にどの様な効果をもたらしうるのか、を明らかにする必要があると考えられる。まず、基礎となる成熟肝細胞に対する直接作用の確認を行った。IGF-Iは肝細胞のIGF-I受容体を確かにリン酸化すること、下流の情報伝達系を活性化すること、蛋白合成、増殖、糖代謝を促進することが検証出来た。またこれらは情報伝達系のなかでもmTOR系に依存することを見出した。また、対照とした肝星細胞におていは、肝細胞に比し、多くのIGF-I受容体が発現しており、やはり受容体をリン酸化し線維化抑制的に働くことを見出した。しかし増殖に対してはむしろ促進的であり、単に肝星細胞の活性化を抑制している訳ではないことも見出している。更に、非成熟細胞に対する影響、IGF-Iのどの部分が多様な活性をコントロールしているか検討中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

基礎的な検証が行えた。他種細胞、非成熟細胞にたいする効果を検討中である。

今後の研究の推進方策

更に、効果を持ちうる細胞腫の検討、多種効果発現の制御機構とくにペプチドのどの部分が意味を持つのかを検討していく予定である。

次年度の研究費の使用計画

合成ペプチド等消耗品費が必要である。

研究成果

• [雑誌論文] Autotaxin as a novel serum marker of liver fibrosis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H, Ikeda H, Nakamura K, Watanabe N, Tejima K, Tomiya T, Inoue Y, Nishikawa T, Ohtomo N, Tanoue Y, Omata M, Igarashi K, Aoki J, Koike K, Yatomi Y.
  • 雑誌名: Clin Chim Acta 巻: 412 ページ: 1201-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of hepatocellular carcinoma development by plasma ADAMTS13 in chronic hepatitis B and C. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikeda H, Tateishi R, Enooku K, Yoshida H, Nakagawa H, Masuzaki R, Kondo Y, Goto T, Shiina S, Kume Y, Tomiya T, Inoue Y, Nishikawa T, Ohtomo N, Tanoue Y, Ono T, Koike K, Yatomi Y.
  • 雑誌名: Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 巻: 20 ページ: 2204-11
  • 査読あり
• [学会発表] Insulin-like growth factor I reduces collagen production by hepatic stellate cells even when their proliferative activity is stimulated. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa T, Tomiya T, Ohtomo N, Inoue Y, Ikeda H, Shirataki H, Koike K.
  • 学会等名: 22nd Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: February 16-19, 2012
• [学会発表] Expression of alpha-taxilin correlates with growth activity and malignant potential of hepatocellular carcinoma. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohtomo N, Shirataki H, Tomiya T.
  • 学会等名: 16th World Congress on Advances in Oncology and 14th international Symposium on Molecular Medicine(招待講演)
  • 発表場所: Rhodes Island, Greece
  • 年月日: October 6-8, 2011
• [学会発表] Effect of IGF-I and mechanisms of its action on proliferation and protein production by rat hepatocytes. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanoue Y, Tomiya T, Ohtomo N, Inoue Y, Nishikawa T, Ikeda H, Shirataki H, Koike K, Fujiwara K.
  • 学会等名: 46th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: April 2, 2011
• [学会発表] 肝細胞に対するIGF-Iの作用点 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田上靖, 富谷智明, 大友夏子, 西川尚子, 井上有希子, 池田均, 白瀧博通, 藤原研司, 小池和彦
  • 学会等名: 第47回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110602-03
• [備考]
  • URL: http://gastro.m.u-tokyo.ac.jp/med/home.html