研究課題
肝再生、肝細胞増殖の促進および肝機能、肝細胞機能の発現促進が、肝不全の治療において合目的的であり、必要とされる。増殖と機能促進の優先度は病態、病期によって異なるため、これらをコントロールすることは重要である。この点を目的として、様々な治療法の開発が現在試みられている。IGF-Iは、Insulinと高い相同性を示し、受容体のcross-talkも認められるが、その生物活性は相違点を有する。糖、蛋白、脂質などの代謝調節、更に、生存シグナルの増加、細胞分化・増殖・維持に関与していると考えられている。生体においては肝が主たる産生臓器である。肝不全においてはその血中濃度が低下し、IGF-I補充療法が想定される。しかし、肝細胞に対する直接の効果に関して否定的な報告が主体であるため議論が多い。肝における作用点、どの細胞にいかなる効果をもたらしうるのか、を明らかにする必要があると考えられる。基礎となる成熟肝細胞に対する直接作用の確認により、IGF-Iは肝細胞のIGF-I受容体を活性化し、下流の情報伝達系を活性化すること、蛋白合成、増殖、糖代謝を促進することが検証した。またこれらは情報伝達系のなかのmTOR系に依存することを見出した。一方で、肝星細胞におていは、肝細胞に比し多くのIGF-I受容体が発現しており、やはり受容体をリン酸化し線維増生抑制的に働くことを見出した。しかし増殖に対してはむしろ促進的であった。In vivoにおける効果をみるためには、肝細胞以外の細胞に対する効果の検証が重要であり先行して行う必要があることが判明した。そこで、肝星細胞における意義を更に検討し、こちらにおいてもmTOR系が鍵になること、MMPs、TIMPにIGF-Iが作用して、線維の分解系を促進することを見出した。しかし、細胞そのものに対する毒性等は認められなかった。これらの点を更に追求しているところで有る。
2: おおむね順調に進展している
基礎的な検証が行えた。肝細胞だけでなく他種細胞における検討も行い、臨床応用をめざした検討となり得たと思われる。
更により有効な状況の検討、正負の影響の評価を充分に行って行きたい。臨床応用には必要な基礎的検討と考える。
ペプチド等消耗品費が必要である。
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すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (3件) 備考 (1件)
Cell Struct Funct
巻: 37 ページ: 112-126
Hepatology
巻: 56 ページ: 1427-1438
10.1002/hep.25780
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