肝がん治療の分子標的としてのヒストンメチル化制御機構

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23590962
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 椎名 秀一朗 東京大学, 医学部附属病院, 臨床登録医 (70251238)
• 研究分担者: 立石 敬介 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20396948) ; 浅岡 良成 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90431858)
• キーワード: ヒストン修飾

研究概要

本研究では肝がん治療における、新たな分子標的としてのEpigeneticな遺伝子発現調節機構の意義を検討する目的で、肝発がんにかかわるヒストンメチル化制御機構をスクリーニングしてきた。
一方でこれまでに当研究室では肝細胞特異的PIK3CAトランスジェニックマウスを樹立しているが、このマウスは肝臓への著明な脂肪蓄積とともに腫瘍を発生することを報告した。そしてこの腫瘍部と非腫瘍部では脂肪酸組成プロファイルに明らかな構成比率の差がみられ、腫瘍でオレイン酸の蓄積が目立つことを明らかにしてきた。
今回、肝細胞特異的PIK3CAトランスジェニックマウスとヒストン修飾酵素HMTの遺伝子改変マウスの交配の結果、HMTの欠損により肝のPIK3CA活性化に伴う脂肪蓄積は影響を受けない一方で、腫瘍発生が有意に抑制されることを見出した。現在はその分子機構を明らかにするために、網羅的発現アレイのデータをもとに、HMTの欠損によって影響を受ける遺伝子群の抽出とGSEA解析を行っている。その発現変動の再現性が得られた遺伝子については、HMTとともに、ヒト肝における正常部、肝炎、肝硬変、脂肪肝、前がん病変、癌部のそれぞれについて発現解析を行い、肝腫瘍発生との関連を検討している。
今回の研究成果はヒト脂肪肝からの肝腫瘍発生において重要なヒストン修飾制御とその下流遺伝子群の同定に役立つ可能性があるのみならず、ヒストン修飾酵素の活性阻害が脂肪肝からの腫瘍発生を抑制する可能性を示唆する。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical characteristics of patients who developed hepatocellular carcinoma after hepatitis C virus eradication with interferon therapy: current status in Japan. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Sata M, Ikeda K, Kumada T, Izumi N, Asahina Y, Osaki Y, Chayama K, Kaneko S, Sakai A, Onji M, Hiasa Y, Omura T, Ozeki I, Yokosuka O, Shiina S, Itsubo M, Nishiguchi S, Hirano K, Ide T, Sakisaka S, Yamasaki T, Hidaka I, Tanaka M, Kim SR, Ichida T.
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 52 ページ: 2701-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of PNPLA3 polymorphisms on the development of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C virus infection. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Kato N, Tateishi R, Muroyama R, Kowatari N, Li W, Goto K, Otsuka M, Shiina S, Yoshida H, Omata M, Koike K.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: : ページ: :
  • DOI: 10.1111/hepr.12258.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes in risk of immediate adverse reactions to iodinated contrast media by repeated administrations in patients with hepatocellular carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara N, Tateishi R, Akahane M, Taguri M, Minami T, Mikami S, Sato M, Uchino K, Enooku K, Kondo Y, Asaoka Y, Yamashiki N, Goto T, Shiina S, Yoshida H, Ohtomo K, Koike K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: : ページ: :
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0076018. eCollection 2013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spontaneous clearance of serum hepatitis C virus RNA during the clinical course of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C. (2013)
  • 著者名/発表者名: Minami T, Tateishi R, Shiina S, Fujiwara N, Mikami S, Sato M, Uchino K, Enooku K, Asaoka Y, Kondo Y, Yoshida H, Koike K.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: : ページ: :
  • DOI: 10.1111/hepr.12203.
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL28B minor allele is associated with a younger age of onset of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C virus infection. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Kato N, Tateishi R, Muroyama R, Kowatari N, Li W, Goto K, Otsuka M, Shiina S, Yoshida H, Omata M, Koike K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: : ページ: :
  • 査読あり
• [雑誌論文] CT with hepatic arterioportography as a pretreatment examination for hepatocellular carcinoma patients: a randomized controlled trial. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohki T, Tateishi R, Akahane M, Mikami S, Sato M, Uchino K, Arano T, Enooku K, Kondo Y, Yamashiki N, Goto T, Shiina S, Yoshida H, Matsuyama Y, Omata M, Ohtomo K, Koike K.
  • 雑誌名: Am J Gastroenterol. 巻: 108 ページ: 1305-13.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Radiofrequency ablation for colorectal liver metastasis: 10-year outcome and future perspective. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shiina S, Sato T, Kondo Y, Asaoka Y, Tateishi R, Koike K.
  • 雑誌名: Nihon Geka Gakkai Zasshi 巻: 114 ページ: 107-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequency, risk factors and survival associated with an intrasubsegmental recurrence after radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tateishi R, Shiina S, Akahane M, Sato J, Kondo Y, Masuzaki R, Nakagawa H, Asaoka Y, Goto T, Otomo K, Omata M, Yoshida H, Koike K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e59040
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0059040. Print 2013.
  • 査読あり