肝がん治療の分子標的としてのヒストンメチル化制御機構

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23590962
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 椎名 秀一朗 東京大学, 医学部附属病院, 臨床登録医 (70251238)
• 研究分担者: 立石 敬介 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20396948) ; 浅岡 良成 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90431858)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: 肝がん

研究概要

肝腫瘍発生マウスモデルとして肝特異的PIK3CA TGマウスを樹立した。このマウスは生後12週から脂肪肝、52週令では炎症所見は呈さないが肝腫瘍、一部肝細胞がんを発症する。腫瘍部での脂肪酸含有量の増加、PI3K活性の亢進とPTEN、ARID3B、XPO4、Dlc1などの腫瘍抑制遺伝子群の発現低下を認めた。腫瘍でのオレイン酸の蓄積も見出し、オレイン酸が不死化正常肝細胞のin vitroコロニー形成能を増強し、上記の腫瘍抑制遺伝子群の発現を抑制することを明らかにした。さらにこの研究において肝特異的PIK3CA TGマウスの腫瘍発生を制御するヒストンメチル化修飾因子を見出し、分子機構を検討している。

研究成果

• [雑誌論文] IL28B minor allele is associated with a younger age of onset of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C virus infection (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Kato N, Tateishi R, Muroyama R, Kowatari N, Li W, Goto K, Otsuka M, Shiina S, Yoshida H, Omata M, Koike K
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 49(4) ページ: 748-54
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0826-x
• [雑誌論文] Impact of PNPLA3 polymorphisms on the development of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C virus infection (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Kato N, Tateishi R, Muroyama R, Kowatari N, Li W, Goto K, Otsuka M, Shiina S, Yoshida H, Omata M, Koike K
  • 雑誌名: Hepatol Res
  • DOI: 10.1111/hepr.12258
• [雑誌論文] Changes in risk of immediate adverse reactions to iodinated contrast media by repeated administrations in patients with hepatocellular carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara N, Tateishi R, Akahane M, Taguri M, Minami T, Mikami S, Sato M, Uchino K, Enooku K, Kondo Y, Asaoka Y, Yamashiki N, Goto T, Shiina S, Yoshida H, Ohtomo K, Koike K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(10) ページ: e76018
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0076018
• [雑誌論文] Spontaneous clearance of serum hepatitis C virus RNA during the clinical course of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C (2013)
  • 著者名/発表者名: Minami T, Tateishi R, Shiina S, Fujiwara N, Mikami S, Sato M, Uchino K, Enooku K, Asaoka Y, Kondo Y, Yoshida H, Koike K
  • 雑誌名: Hepatol Res
  • DOI: 10.1111/hepr.12203
• [雑誌論文] CT with hepatic arterioportography as a pretreatment examination for hepatocellular carcinoma patients : a randomized controlled trial (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohki T, Tateishi R, Akahane M, Mikami S, Sato M, Uchino K, Arano T, Enooku K, Kondo Y, Yamashiki N, Goto T, Shiina S, Yoshida H, Matsuyama Y, Omata M, Ohtomo K, Koike K
  • 雑誌名: Am JGastroenterol 巻: 108(8) ページ: 1305-13
  • DOI: 10.1038/ajg.2013.109
• [雑誌論文] Radiofrequency ablation for colorectal liver metastasis : 10-year outcome and future perspective (2013)
  • 著者名/発表者名: Shiina S, Sato T, Kondo Y, Asaoka Y, Tateishi R, Koike K
  • 雑誌名: Nihon Geka Gakkai Zasshi 巻: 114(2) ページ: 107-11
• [雑誌論文] Frequency, risk factors and survival associated with an intrasubsegmental recurrence after radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Tateishi R, Shiina S, Akahane M, Sato J, Kondo Y, Masuzaki R, Nakagawa H, Asaoka Y, Goto T, Otomo K, Omata M, Yoshida H, Koike K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(4) ページ: e59040
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0059040
• [雑誌論文] IGF-II Producing Hepatocellular Carcinoma Treated with Sorafenib : Metabolic Complications and a Foresight to Molecular Targeting Therapy to the IGF Signal (2012)
  • 著者名/発表者名: Okushin K, Asaoka Y, Fukuda I, Fujiwara N, Minami T, Sato M, Mikami S, Uchino K, Enooku K, Kondo Y, Tateishi R, Goto T, Shiina S, Yoshida H, Koike K
  • 雑誌名: Case Rep Gastroenterol 巻: 6(3) ページ: 784-9
  • DOI: 10.1159/000346462
• [雑誌論文] Computed tomography follow-up for the detection of hepatocellularcarcinoma recurrence after initial radiofrequency ablation : a single-centerexperience (2012)
  • 著者名/発表者名: Mikami S, Tateishi R, Akahane M, Asaoka Y, Kondo Y, Goto T, Shiina S, Yoshida H, Koike K
  • 雑誌名: J Vasc Interv Radiol 巻: 23(10) ページ: 1269-75
  • DOI: 10.1016/j.jvir.2012.06.032
• [雑誌論文] Percutaneous ethanol injection for hepatocellular carcinoma : 20-year outcome and prognostic factors (2012)
  • 著者名/発表者名: Shiina S, Tateishi R, Imamura M, Teratani T, Koike Y, Sato S, Obi S, Kanai F, Kato N, Yoshida H, Omata M, Koike K
  • 雑誌名: Liver Int 巻: 32(9) ページ: 1434-42
  • DOI: 10.1111/j.1478-3231.2012.02838.x
• [雑誌論文] Tumor markers for hepatocellular carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Tateishi R, Enooku K, Shiina S, Koike K
  • 雑誌名: Nihon Rinsho 巻: 70(5) ページ: 821-7
• [雑誌論文] Increased activity of serum mitochondrial isoenzyme of creatine kinase in hepatocellular carcinoma patients predominantly with recurrence (2012)
  • 著者名/発表者名: Soroida Y, Ohkawa R, Nakagawa H, Satoh Y, Yoshida H, Kinoshita H, Tateishi R, Masuzaki R, Enooku K, Shiina S, Sato T, Obi S, Hoshino T, Nagatomo R, Okubo S, Yokota H, Koike K, Yatomi Y, Ikeda H
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: 57(2) ページ: 330-6
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2012.03.012
• [雑誌論文] Assessment of disease progression in patients with transfusion-associated chronic hepatitis C using transient elastography (2012)
  • 著者名/発表者名: Masuzaki R, Tateishi R, Yoshida H, Arano T, Uchino K, Enooku K, Goto E, Nakagawa H, Asaoka Y, Kondo Y, Goto T, Ikeda H, Shiina S, Omata M, Koike K
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 巻: 18(12) ページ: 1385-90
  • DOI: 10.3748/wjg.v18.i12.1385
• [雑誌論文] Systemic combination therapy of intravenous continuous 5-fluorouracil and subcutaneous pegylated interferon alfa-2a for advanced hepatocellular carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Uchino K, Obi S, Tateishi R, Sato S, Kanda M, Sato T, Arano T, Enooku K, Goto E, Masuzaki R, Nakagawa H, Asaoka Y, Kondo Y, Yamashiki N, Goto T, Shiina S, Omata M, Yoshida H, Koike K
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 47(10) ページ: 1152-9
  • DOI: 10.1007/s00535-012-0574-3
• [雑誌論文] Value of post-vascular phase (Kupffer imaging) by contrast-enhanced ultrasonography using Sonazoid in the detection of hepatocellular carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Goto E, Masuzaki R, Tateishi R, Kondo Y, Imamura J, Goto T, Ikeda H, Akahane M, Shiina S, Omata M, Yoshida H, Koike K
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 47(4) ページ: 477-85
  • DOI: 10.1007/s00535-011-0512-9
• [雑誌論文] Evaluation of molecular targeted cancer drug by changes in tumor marker doubling times (2012)
  • 著者名/発表者名: Enooku K, Tateishi R, Kanai F, Kondo Y, Masuzaki R, Goto T, Shiina S, Yoshida H, Omata M, Koike K
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 47(1) ページ: 71-8
  • DOI: 10.1007/s00535-011-0462-2
• [雑誌論文] Radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma : 10-year outcome and prognostic factors (2011)
  • 著者名/発表者名: Shiina S, Tateishi R, Arano T, Uchino K, Enooku K, Nakagawa H, Asaoka Y, Sato T, Masuzaki R, Kondo Y, Goto T, Yoshida H, Omata M, Koike K
  • 雑誌名: Am J Gastroenterol 巻: 107(4) ページ: 569-77
  • DOI: 10.1038/ajg.2011.425
• [雑誌論文] Characteristics of hepatocellular carcinoma nodules newly detected by computed tomography during arteriography and arterial portography : preliminary report of a randomized controlled trial (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohki T, Tateishi R, Akahane M, Shiina S, Yamashiki N, Mikami S, Enooku K, Goto E, Masuzaki R, Kondo Y, Goto T, Inoo S, Ohtomo K, Omata M, Yoshida H, Koike K
  • 雑誌名: Hepatol Int
• [雑誌論文] Prediction of hepatocellular carcinoma development by plasma ADAMTS13 in chronic hepatitis B and C (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikeda H, Tateishi R, Enooku K, Yoshida H, Nakagawa H, Masuzaki R, Kondo Y, Goto T, Shiina S, Kume Y, Tomiya T, Inoue Y, Nishikawa T, Ohtomo N, Tanoue Y, Ono T, Koike K, Yatomi Y
  • 雑誌名: Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 巻: 20(10) ページ: 2204-11
  • DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-11-0464
• [雑誌論文] HCC Expert Panel of Japan Society of Hepatology. Management of hepatocellular carcinoma in Japan : Consensus-Based Clinical Practice Guidelines proposed by the Japan Society of Hepatology (JSH) 2010 updated version (2011)
  • 著者名/発表者名: Kudo M, Izumi N, Kokudo N, Matsui O, Sakamoto M, Nakashima O, Kojiro M, Makuuchi M
  • 雑誌名: Dig Dis 巻: 29(3) ページ: 339-64
  • DOI: 10.1159/000327577
• [雑誌論文] Altered composition of fatty acids exacerbates hepatotumorigenesis during activation of the phosphatidylinositol 3-kinase pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Kudo Y, Tanaka Y, Tateishi K, Yamamoto K, Yamamoto S, Mohri D, Isomura Y, Seto M, Nakagawa H, Asaoka Y, Tada M, Ohta M, Ijichi H, Hirata Y, Otsuka M, Ikenoue T, Maeda S, Shiina S, Yoshida H, Nakajima O, Kanai F, Omata M, Koike K
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: 55(6) ページ: 1400-8
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2011
• [雑誌論文] Direct differentiation of hepatic cells from human induced pluripotent stem cells using a limited number of cytokines (2011)
  • 著者名/発表者名: Takata A, Otsuka M, Kogiso T, Kojima K, Yoshikawa T, Tateishi R, Kato N, Shiina S, Yoshida H, Omata M, Koike K
  • 雑誌名: Hepatol Int
• [雑誌論文] Influence of serum HBV DNA load on recurrence of hepatocellular carcinoma after treatment with percutaneous radiofrequency ablation (2011)
  • 著者名/発表者名: Goto T, Yoshida H, Tateishi R, Enooku K, Goto E, Sato T, Ohki T, Masuzaki R, Imamura J, Shiina S, Koike K, Omata M
  • 雑誌名: Hepatol Int 巻: 5(3) ページ: 767-73
  • DOI: 10.1007/s12072-011-9255-1
• [雑誌論文] Hepatocellular carcinoma with extrahepatic metastasis : clinical features and prognostic factors (2011)
  • 著者名/発表者名: Uchino K, Tateishi R, Shiina S, Kanda M, Masuzaki R, Kondo Y, Goto T, Omata M, Yoshida H, Koike K
  • 雑誌名: Cancer 巻: 117(19) ページ: 4475-83
  • DOI: 10.1002/cncr.25960
• [雑誌論文] Serum level of adiponectin and the risk of liver cancer development in chronic hepatitis C patients (2011)
  • 著者名/発表者名: Arano T, Nakagawa H, Tateishi R, Ikeda H, Uchino K, Enooku K, Goto E, Masuzaki R, Asaoka Y, Kondo Y, Goto T, Shiina S, Omata M, Yoshida H, Koike K
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 129(9) ページ: 2226-35
  • DOI: 10.1002/ijc.25861
• [雑誌論文] Intrahepatic bile duct dilatation after percutaneous radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma : impact on patient's prognosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Shiina S, Tateishi R, Arano T, Uchino K, Enooku K, Goto E, Nakagawa H, Masuzaki R, Asaoka Y, Fujie H, Goto T, Omata M, Yoshida H, Koike K
  • 雑誌名: Liver Int 巻: 31(2) ページ: 197-205
  • DOI: 10.1111/j.1478-3231.2010.02415.x
• [雑誌論文] Utility of contrast-enhanced ultrasonography with Sonazoid in radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Masuzaki R, Shiina S, Tateishi R, Yoshida H, Goto E, Sugioka Y, Kondo Y, Goto T, Ikeda H, Omata M, Koike K
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 26(4) ページ: 759-64
  • DOI: 10.1111/j.1440-1746.2010.06559.x
• [学会発表] KDM4C regulates sphere formation by mediating the crosstalk between Wnt and Notch pathways in colonic cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本信三、立石敬介、工藤洋太郎、山本恵介、砂河孝行、永江玄太、油谷浩幸、小池和彦
  • 学会等名: Cell symposia
  • 発表場所: Spain
  • 年月日: 20131006-08
• [学会発表] Contribution of TET1 to malignant characteristics in digestive cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: 工藤洋太郎、立石敬介、池上恒雄、山本恵介、永江玄太、米澤理人、関元昭、白井、油谷浩幸、小池和彦
  • 学会等名: Cell symposia
  • 発表場所: Spain
  • 年月日: 20131006-08
• [学会発表] ヒストン修飾酵素JHDM3CはWnt-Notchシグナルのメデイエーターとして大腸腫瘍形成能を制御する (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本信三、立石敬介、工藤洋太郎、山本恵介、砂河孝行、永江玄太、中塚拓馬、浅岡良成、伊地知秀明、小俣政男、油谷浩幸、小池和彦
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-04
• [学会発表] 大腸癌肝転移に対するラジオ波焼灼術(RFA)10年間の成績と今後の展開 (2012)
  • 著者名/発表者名: 椎名秀一朗
  • 学会等名: 第67回日本大腸肛門病学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20120000
• [学会発表] Multimodality fusing imagingを用いた経皮的ラジオ波焼灼術(RFA) (2012)
  • 著者名/発表者名: 椎名秀一朗、金井弓美子、南達也、佐藤雅哉、三神信太郎、内野康志、新野徹、榎奥健一郎、近藤祐嗣、浅岡良成、建石良介、後藤忠、吉田晴彦、佐藤隆久、小池和彦
  • 学会等名: 第48回日本肝癌研究会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 20120000
• [学会発表] 大腸癌肝転移に対するラジオ波焼灼術(RFA)10年間の成績と今後の展開 (2012)
  • 著者名/発表者名: 椎名秀一朗
  • 学会等名: 第48回日本肝癌研究会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20120000
• [学会発表] Pancreatic ductal adenocarcinoma can arise from Nestin- positive progenitor cells in the adult pancreas (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊地知秀明、宮林功至、多田素久、浅岡良成、池上恒雄、立石敬介、小俣政男、小池和彦
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120000
• [学会発表] Loss of 5-hydroxymethylcytosine is accompanied with malignant cellular transformation (2012)
  • 著者名/発表者名: 工藤洋太郎、立石敬介、山本恵介、山本信三、浅岡良成、伊地知秀明、永江玄太、油谷浩幸、小池和彦
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120000
• [学会発表] 膵発癌モデルマウスを用いたゲムシタビンとエルロチニブの効果・メカニズムの検討膵癌:基礎研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮林弘至,伊地知秀明,毛利大,多田素久,山本恵介,浅岡良成,池上恒雄,立石敬介,中井陽介,伊佐山浩通,多田稔,小池和彦
  • 学会等名: 第43回日本膵臓学会大会
  • 発表場所: 山形
  • 年月日: 2012-06-29
• [学会発表] 悪性形質転換におけるヒドロキシメチル化シトシンの低下 (2012)
  • 著者名/発表者名: 工藤洋太郎,立石敬介,山本恵介,山本信三,浅岡良成,伊地知秀明,永江玄太,油谷浩幸,小池和彦
  • 学会等名: 第6回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 東京(ポスター討論)
  • 年月日: 2012-05-15
• [学会発表] 肝細胞癌(HCC)に対するラジオ波焼灼術(RFA)10年間の成績 (2011)
  • 著者名/発表者名: 椎名秀一朗、建石良介、小池和彦
  • 学会等名: 第47回日本肝癌研究会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 20110000
• [学会発表] 大腸癌肝転移に対するラジオ波焼灼術(RFA)10年間の治療成績と今後の展望 (2011)
  • 著者名/発表者名: 椎名秀一朗、建石良介、小池和彦
  • 学会等名: 第47回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110000
• [学会発表] 大腸癌肝転移に対するラジオ波焼灼術(RFA)10年の成績 (2011)
  • 著者名/発表者名: 椎名秀一朗、建石良介、小池和
  • 学会等名: 第19回日本消化器病関連学会週間
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110000
• [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素JMJD3の発現低下は膵癌の進展を促進するエピジェネティクスと消化器癌 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山本恵介,立石敬介,宮林弘至,山本信三,工藤洋太郎,浅岡良成,伊地知秀明,小俣政男,小池和彦
  • 学会等名: 第19回JDDW
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20110000
• [学会発表] Hippoシグナル異常を伴う肝細胞癌における受容体型チロシンキナーゼに関する検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 浅岡良成,池上恒雄,多田素久,建石良介,伊地知秀明,立石敬介,金井文彦,椎名秀一朗,吉田晴彦,小俣政男,小池和彦
  • 学会等名: 第19回JDDW/第15回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2011-10-20
• [学会発表] 膵癌微小環境におけるCXCケモカイン/CXCR2 Axis阻害の重要性Intercellular Interaction and Tumor Microenvironment (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊地知秀明,多田素久,宮林弘至,浅岡良成,立石敬介,池上恒雄,小俣政男,小池和彦
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] 肝細胞癌におけるHippoシグナルの異常に関する検討肝発癌研究の新展開 (2011)
  • 著者名/発表者名: 浅岡良成,池上恒雄,多田素久,後藤絵理子,建石良介,伊地知秀明,立石敬介,金井文彦,椎名秀一朗,吉田晴彦,小俣政男,小池和彦
  • 学会等名: 第47回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-03