アダプター蛋白質Ｇａｂ１をターゲットとした新規肝癌分子標的治療法の開発

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23590974
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 吉田 雄一 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30457014)
• 研究分担者: 木曽 真一 大阪大学, 医学系研究科, 特任准教授 (40335352) ; 渡部 健二 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (50379244)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: 肝発癌 / シグナル伝達 / Gab1 / 分子標的治療

研究概要

Grb2 associated binder-1（Gab1）は、様々な増殖因子/受容体チロシンキナーゼの下流で機能するアダプター分子であるが、肝発癌における役割は明らかではない。今回、ヒト肝細胞癌細胞株を用いた検討により、Gab1が肝細胞癌の細胞増殖を制御することを、in vitro 及び　in vivoにおいて明らかにした。また、肝特異的Gab1欠損マウスを用いた検討により、Gab1が腫瘍細胞の増殖のみならず、背景肝の線維化を直接制御していることも明らかになった。以上より、Gab1は、肝細胞癌に対する新規分子標的となり得る可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Lipid overloading during liver regeneration causes delayed hepatocyte DNA replication by increasing ER stress in mice with simple hepatic steatosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Hamano M, Kiso S,Yoshida Y,他7人
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 49(2) ページ: 305-16
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0780-7
• [雑誌論文] Conditional knockout of heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor in the liver accelerates carbon tetrachloride-induced liver injury in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Takemura T, Yoshida Y, Kiso S,他13人
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 43(4) ページ: 384-93
  • DOI: 10.1111/j.1872-034X.2012.01074.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin negatively correlates with alcoholic and non-alcoholic liver dysfunction : Health check-up study of Japanese men (2013)
  • 著者名/発表者名: Hamano M, Kiso S, Yoshida Y, Watabe K,他19人
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 43(3) ページ: 238-48
  • DOI: 10.1111/j.1872-034X.2012.01066.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pitavastatin ameliorated the progression of steatohepatitis in ovariectomized mice fed a high fat and high cholesterol diet (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Kiso S, Yoshida Y,他9人
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 43(4) ページ: 401-12
  • DOI: 10.1111/j.1872-034X.2012.01082.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum Mac-2 binding protein levels as a novel diagnostic biomarker for prediction of disease severity and nonalcoholic steatohepatitis (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y,Yoshida Y, Kiso S,他19人
  • 雑誌名: Proteomics Clin Appl 巻: (Epub ahead of print)
  • DOI: 10.1002/prca.201200137
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum fucosylated haptoglobin as a novel diagnostic biomarker for predicting hepatocyte ballooning and nonalcoholic steatohepatitis (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Yoshida Y, Kiso S,他18人
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(6) ページ: e66328
  • URL: http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0066328
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conditional loss of heparin-binding EGF-like growth factor results in enhanced liver fibrosis after bile duct ligation in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Takemura T, Yoshida Y, Kiso S,他12人
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 437(2), (Epub 2013 Jun 4. ) ページ: 185-91
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.05.097
  • 査読あり
• [雑誌論文] the Osaka Liver Forum. Post-treatment Levels ofα-fetoprotein Predict Incidence of Hepatocellular Carcinoma After Interferon Therapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Oze T, Yoshida Y,他25人
  • 雑誌名: Clin Gastroenterol Hepatol 巻: (Epub ahead of print), (pii : S1542-3565(13)01840-5)
  • DOI: 10.1016/j.cgh.2013.11.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-Acetylglucosaminyltransferase V regulates TGF-βresponse in hepatic stellate cells and the progression of steatohepatitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Kiso S, Yoshida Y,他10人
  • 雑誌名: Glycobiology 巻: 22(6) ページ: 778-87
  • DOI: 10.1093/glycob/cws012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lower Serum Level of Adiponectin Is Associated with Increased Risk of Endoscopic Erosive Gastritis (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Watabe K, Kiso S, Yoshida Y,他14人
  • 雑誌名: Dig Dis Sci 巻: 56(8) ページ: 2354-60
  • DOI: 10.1007/s10620-011-1681-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of low serum adiponectin levels with erosive esophagitis in men : an analysis of 2405 subjects undergoing physical check-ups (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato M, Watabe K, Yoshida Y, Kiso S,他14人
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 46(12) ページ: 1361-7
  • DOI: 10.1007/s00535-011-0453-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Estrogen deficiency worsens steatohepatitis in mice fed high-fat and high-cholesterol diet (2011)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Kiso S, Yoshida Y,他8人
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 巻: 301(6) ページ: G1031-43
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00211.2011
  • 査読あり
• [学会発表] Loss of Gab1 scaffolding adaptor protein in the hepatocytes exacerbates cholestasis-induced liver fibrosis in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kizu, Yuichi Yoshida, Kunimaro Furuta, Satoshi Ogura, Mayumi Egawa, Norihiro Chatani, Mina Hamano, Hisao Ezaki, Yoshihiro Kamada, Shinichi. Kiso, Tetsuo Takehara
  • 学会等名: The 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Washington, DC, USA(ポスター発表)
  • 年月日: 2013-11-04
• [学会発表] Kiso, Akihiko Shimano, Noriyuki Ouchi, Yuichi Yoshida, Tetsuo Takehara Lack of secreted frizzled-related protein 5 (Sfrp5), an adipocytokine, enhanced carbon-tetrachloride-induced liver fibrosis in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Norihiro Chatani, Yoshihiro Kamada, Takashi Kizu, Satoshi Ogura, Kunimaro Furuta, Mayumi Egawa, Mina Hamano, Hisao Ezaki, Shinichi
  • 学会等名: The 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Washington, DC, USA(ポスター発表)
  • 年月日: 2013-11-04
• [学会発表] Kiso, Tetsuo Takehara Grb2-associated binder 1 docking protein is crucial for mortality in a mouse model of acute liver failure (2013)
  • 著者名/発表者名: Kunimaro Furuta, Yuichi Yoshida, Takashi Kizu, Satoshi Ogura, Mayumi Egawa, Norihiro Chatani, Mina Hamano, Hisao Ezaki, Yoshihiro Kamada, Shinichi
  • 学会等名: The 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Washington, DC, USA (Parallel session, 口頭発表)
  • 年月日: 2013-11-04
• [学会発表] 急性肝不全の病態形成におけるGab1の意義:治療標的としての可能性について (2013)
  • 著者名/発表者名: 古田訓丸、吉田雄一、竹原徹郎
  • 学会等名: 第17回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 品川プリンスホテル, 東京(ワークショップ2、急性肝不全の予後改善に向けた病態理解と治療の進歩、口頭発表)
  • 年月日: 2013-10-09
• [学会発表] 肝細胞のアダプター蛋白質Gab1は、胆汁うっ滞に伴う肝線維化に対して保護的に働く:炎症性ケモカインCCL5の関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 木津崇、吉田雄一、古田訓丸、柄川真弓、茶谷徳啓、濱野美奈、江崎久男、鎌田佳宏、木曽真一、竹原徹郎
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル, 東京(一般演題、肝線維化2、口頭発表)
  • 年月日: 2013-06-06
• [学会発表] 肝細胞癌におけるFoxM1転写因子の発現意義:予後規定分子マーカーとしての可能性について (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉田雄一、柄川真弓、木曽真一、木津崇、古田訓丸、茶谷徳啓、濱野美奈、江崎久男、鎌田佳宏、友國晃、永野浩昭、土岐祐一郎、森正樹、竹原徹郎
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル, 東京(一般演題、肝細胞癌・基礎3、口頭発表)
  • 年月日: 2013-06-06
• [学会発表] 急性肝不全における肝細胞アダプター蛋白質Gab1の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 古田訓丸、吉田雄一、木津崇、柄川真弓、茶谷徳啓、濱野美奈、江崎久男、鎌田佳宏、木曽真一、竹原徹郎
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル, 東京(一般演題、肝再生2、口頭発表)
  • 年月日: 2013-06-06
• [学会発表] 肝内ERストレスの軽減が単純性脂肪肝の肝再生遅延に及ぼす効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 濱野美奈、江崎久男、古田訓丸、木津崇、茶谷徳啓、鎌田佳宏、吉田雄一、木曽真一、竹原徹郎
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル, 東京(一般演題、肝再生2、口頭発表)
  • 年月日: 2013-06-06
• [学会発表] Crucial role of FoxM1 transcription factor as a predictor of clinical outcomes in patients with hepatocellular carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Egawa, Yuichi Yoshida, Shinichi Kiso, Akira Tomokuni, Takashi Kizu, Kunimaro Furuta, Takayo Takemura, Mina Hamano, Norihiro Chatani, Hisao Ezaki, Yoshihiro Kamada, Hiroaki Nagano, Yuichiro Doki, Masaki Mori, and Tetsuo Takehara
  • 学会等名: The 63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Hynes Convention Center, Boston, Massachusetts, USA (Parallel session, 口頭発表)
  • 年月日: 2012-11-12
• [学会発表] Association of lipid overaccumulation with delayed liver regeneration in mice with simple steatosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Mina Hamano, Hisao Ezaki, Kunimaro Furuta, Mayumi Egawa, Takashi Kizu, Norihiro Chatani, Yoshihiro Kamada, Yuichi Yoshida, Shinichi Kiso, Tetsuo Takehara
  • 学会等名: The 63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Hynes Convention Center, Boston, Massachusetts, USA(ポスター発表)
  • 年月日: 2012-11-12
• [学会発表] HB-EGF(heparin-binding EGF-like growth factor)による肝線維化制御:TGF-βシグナルとのクロストークについて (2012)
  • 著者名/発表者名: 竹村貴代、吉田雄一、古田訓丸、木津崇、柄川真弓、茶谷徳啓、濱野美奈、江崎久男、鎌田佳宏、木曽真一、竹原徹郎
  • 学会等名: 第54回日本消化器病学会大会(第20回日本消化器関連学会週間)
  • 発表場所: 神戸国際会議場, 神戸(ポスター発表)
  • 年月日: 2012-10-10
• [学会発表] 肝細胞におけるアダプター蛋白質Gab1欠損は、マウス肝線維化を増悪させる (2012)
  • 著者名/発表者名: 木津崇、吉田雄一、古田訓丸、竹村貴代、柄川真弓、茶谷徳啓、濱野美奈、江崎久男、鎌田佳宏、木曽真一、竹原徹郎
  • 学会等名: 第54回日本消化器病学会大会(第20回日本消化器関連学会週間)
  • 発表場所: 神戸国際会議場, 神戸(ポスター発表)
  • 年月日: 2012-10-10
• [学会発表] (2012)
  • 著者名/発表者名: 柄川真弓、吉田雄一、木曽真一、木津崇、古田訓丸、竹村貴代、茶谷徳啓、濱野美奈、江崎久男、鎌田佳宏、友國晃、永野浩昭、土岐祐一郎、森正樹、竹原徹郎
  • 学会等名: 第54回日本消化器病学会大会(第20回日本消化器関連学会週間)
  • 発表場所: 神戸国際会議場, 神戸(ポスター発表)
  • 年月日: 2012-10-10
• [学会発表] マウス肝線維化過程におけるアダプター蛋白質Gab1の関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 木津崇、吉田雄一、古田訓丸、竹村貴代、柄川真弓、茶谷徳啓、濱野美奈、江崎久男、鎌田佳宏、木曽真一、竹原徹郎
  • 学会等名: 第48回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテル日航金沢(オープンワークショップ38肝線維化1、口頭発表)
  • 年月日: 2012-06-08
• [学会発表] HB-EGF(heparin binding EGF-like growth factor)欠損は、マウス胆汁うっ滞モデルにおける肝線維化を増悪させる (2012)
  • 著者名/発表者名: 竹村貴代、吉田雄一、木津崇、椿尾真弓、茶谷徳啓、濱野美奈、江崎久男、鎌田佳宏、木曽真一、林紀夫
  • 学会等名: 第48回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテル日航金沢(オープンワークショップ38肝線維化1、口頭発表)
  • 年月日: 2012-06-08
• [学会発表] ヒト肝細胞癌の予後決定因子としてのFoxM1転写因子の意義:新規分子標的治療のターゲットとしての可能性について (2012)
  • 著者名/発表者名: 柄川真弓、吉田雄一、木曽真一、木津崇、古田訓丸、竹村貴代、茶谷徳啓、濱野美奈、江崎久男、鎌田佳宏、友國晃、永野浩昭、土岐祐一郎、森正樹、竹原徹郎
  • 学会等名: 第48回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテル日航金沢(オープンワークショップ9肝癌基礎3、口頭発表)
  • 年月日: 2012-06-07
• [学会発表] マウスの高脂肪食誘発単純性脂肪肝モデルにおける70%部分肝切除後の肝再生障害についての検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 濱野美奈、江崎久男、古田訓丸、柄川真弓、木津崇、茶谷徳啓、竹村貴代、鎌田佳宏、吉田雄一、木曽真一、竹原徹郎
  • 学会等名: 第48回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテル日航金沢(オープンワークショップ12肝分化・再生・幹細胞1、口頭発表)
  • 年月日: 2012-06-07
• [学会発表] 肝再生療法の新規標的分子としてのアダプター蛋白質Gab1の意義とその肝幹細胞制御について (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉田雄一、木曽真一、竹原徹郎
  • 学会等名: 第48回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ANAクラウンプラザホテル金沢(ワークショップ15肝再生、幹細胞研究が臨床医学にもたらす可能性口頭発表)
  • 年月日: 2012-06-07
• [学会発表] Concanavalin A誘導性肝炎におけるN-アセチルグルコサミン転移酵素V(GnT-V)の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐藤元哉、鎌田佳宏、木田祥穂、藤井宏修、石井真悠子、吉田雄一、木曽真一、竹原徹郎、三善英知
  • 学会等名: 第48回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ANAクラウンプラザホテル金沢(オープンワークショップ22肝疾患基礎、口頭発表)
  • 年月日: 2012-06-07
• [学会発表] Pitavastatin administration ameliorated the progression of steatohepatitis in ovariectomized mice fed with high fat and high cholesterol diet (2011)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Kiso S, Yoshida Y, Chatani N, Kizu T,Hamano M, Tsubakio M, Takemura T, Ezaki H, Hayashi N, Tetsuo Takehara
  • 学会等名: The 62nd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Moscone West Convention Center, San Francisco, USA(ポスター発表)
  • 年月日: 2011-11-07
• [学会発表] Gab1 scaffolding adaptor protein protects from liver fibrosis during chronic liver injury in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kizu T, Yoshida Y, Takemura T, Furuta K,Kamada Y, Chatani N, Hamano M, Tsubakio M, Ezaki H, Kiso S, Takehara T
  • 学会等名: The 62nd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Moscone West Convention Center, San Francisco, USA(ポスター発表)
  • 年月日: 2011-11-06
• [学会発表] 肝細胞癌におけるGab1の関与と肝細胞癌治療の新規分子標的としての可能性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉田雄一、木曽真一、椿尾真弓、木津崇、茶谷徳啓、古田訓丸、濱野美奈、竹村貴代、江崎久男、鎌田佳宏、竹原徹郎
  • 学会等名: 第15回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 福岡国際センター, 福岡(ポスター発表)
  • 年月日: 2011-10-20
• [学会発表] 肝再生・肝線維化進展過程におけるGab1の意義と肝幹/前駆細胞の関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉田雄一、木曽真一、木津崇、竹原徹郎
  • 学会等名: 第15回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 福岡国際センター, 福岡(ポスター発表)
  • 年月日: 2011-10-20
• [備考] ホームページ
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/gh/