肝癌におけるＮｏｔｃｈシグナルをターゲットとした新規腫瘍血管新生抑制療法の開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23590975
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 白羽 英則 岡山大学, 大学病院, 講師 (40379748)
• 研究分担者: 大西 秀樹 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (30595468) ; 中村 進一郎 岡山大学, 大学病院, 助教 (70514230) ; 能祖 一裕 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (10314668) ; 山本 和秀 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (90140491)
• キーワード: 肝細胞癌 / Notchシグナル / 血管新生 / RUNX3

研究概要

肝癌細胞におけるsecreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC)の発現制御機構の解析を行った。Gamma-glutamyl carboxylase (GGCX)活性をwarfarin及びvitamin K投与で変化させるとともにWT-GGCX及びΔ2-GGCX遺伝子導入により変化させた。その結果、SPARCは、GGCXの活性により発現が変化している可能性が高いことが判明した。GGCX活性の上昇によりSPARC発現は低下し、逆にGGCX活性の低下によりSPARC発現が上昇することが確認できた。また、GGCX活性の低下は、epithelial-emesnchymal transition (EMT)も惹起することが確認された。
NotchシグナルとEMTの関連については、E-cadherin, N-cadherin, vimentinについての臨床検体の解析をすすめた。その結果、runt-related transcription factor 3(RUNX3)発現がjagged-1(JAG1)の発現を引き起こし、Notchシグナルを活性化することにより、EMTを進行させ、E-cadherinの発現低下とN-cadherin, vimentin発現亢進を引き起こすことが確認された。
Notchシグナルの阻害実験では、γセクレターゼの投与によりNotchシグナルの活性化が阻害され、EMTも抑制できることが in vitroで確認できた。

研究成果

• [雑誌論文] Involvement of platelets in extrahepatic metastasis of hepatocellular carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Y, Nouso K, Wada N, Takeuchi Y, Kinugasa H, Miyahara K, Yasunaka T, Kuwaki K, Onishi H, Ikeda F, Miyake Y, Nakamura S, Shiraha H, Takaki A, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1111/hepr.12315.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of sorafenib beyond first progression in patients with metastatic hepatocellular carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyahara K, Nouso K, Morimoto Y, Takeuchi Y, Hagihara H, Kuwaki K, Onishi H, Ikeda F, Miyake Y, Nakamura S, Shiraha H, Takaki A, Iwadou S, Kobayashi Y, Takaguchi K, Takuma Y, Takabatake H, Sakaguchi K, Yamamoto K
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 44(3) ページ: 296-301
  • DOI: 10.1111/hepr.12123.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pro-angiogenic cytokines for prediction of outcomes in patients with advanced hepatocellular carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyahara K, Nouso K, Morimoto Y, Takeuchi Y, Hagihara H, Kuwaki K, Onishi H, Ikeda F, Miyake Y, Nakamura S, Shiraha H, Takaki A, Honda M, Kaneko S, Sato T, Sato S, Obi S, Iwadou S, Kobayashi Y, Takaguchi K, Kariyama K, Takuma Y, Takabatake H, Yamamoto K
  • 雑誌名: Br J Cancer. 巻: 109(8) ページ: 2072-8
  • DOI: 10.1038/bjc.2013.554.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The diagnosis of hypovascular hepatic lesions showing hypo-intensity in the hepatobiliary phase of Gd-EOB- DTPA-enhanced MR imaging in high-risk patients for hepatocellular carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Nouso K, Kobayashi Y, Shiraha H, Ohnishi H, Toshimori J, Kuwaki K, Hagihara H, Takayama H, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Acta Med Okayama. 巻: 67(4) ページ: 239-44
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of runt-related transcription factor 3 induces gemcitabine resistance in pancreatic cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi S, Shiraha H, Nagahara T, Kataoka J, Iwamuro M, Matsubara M, Nishina S, Kato H, Takaki A, Nouso K, Tanaka T, Ichimura K, Yagi T, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Mol Oncol. 巻: 7(4) ページ: 840-9
  • DOI: 10.1016/j.molonc.2013.04.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognotic impact of serum follistatin in patients with hepatocellular carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomoda T, Nouso K, Miyahara K, Kobayashi S, Kinugasa H, Toyosawa J, Hagihara H, Kuwaki K, Onishi H, Nakamura S, Ikeda F, Miyake Y, Shiraha H, Takaki A, Yamamoto K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: 28(8) ページ: 1391-6
  • DOI: 10.1111/jgh.12167.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human hepatocyte carcinogenesis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shiraha H, Yamamoto K, Namba M.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 42(4) ページ: 1133-8
• [雑誌論文] Evaluation of the effect of sorafenib using serum NX-des-γ-carboxyprothrombin in patients with hepatocellular carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyahara K, Nouso K, Morimoto Y, Tomoda T, Kobayashi S, Takeuchi Y, Hagihara H, Kuwaki K, Ohnishi H, Ikeda F, Miyake Y, Nakamura S, Shiraha H, Takaki A, Yamamoto K
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 43(10) ページ: 1064-70
  • DOI: 10.1111/hepr.12055.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The impact of patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 polymorphism on hepatocellular carcinoma prognosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Ikeda F, Moritou Y, Hagihara H, Yasunaka T, Kuwaki K, Miyake Y, Ohnishi H, Nakamura S, Shiraha H, Takaki A, Iwasaki Y, Nouso K, Yamamoto K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 48(3) ページ: 405-12
  • DOI: 10.1007/s00535-012-0647-3.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肝細胞癌における上皮間葉転換 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本 和秀, 白羽 英則
  • 雑誌名: ウイルス肝炎・肝癌の病態と治療 巻: 29 ページ: 173-175
• [雑誌論文] PIVKA-IIの海外展開 肝細胞癌におけるカルボキシラーゼ活性低下と細胞接着低下およびEMTとの関連 (2013)
  • 著者名/発表者名: 白羽 英則, 山本 和秀
  • 雑誌名: ウイルス肝炎・肝癌の病態と治療 巻: 29 ページ: 115-120
• [学会発表] TACE不応症例への治療戦略の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 和田望,能祖一裕,中村進一郎,森元裕貴,竹内康人,安中哲也,萩原宏明,桑木健志,大西秀樹,白羽英則,高木章乃夫,山本和秀
  • 学会等名: 第17回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20131009-12
• [学会発表] 血清糖鎖マーカーによる進行肝細胞癌の予後予測 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮原孝治,能祖一裕,森元裕貴,和田望,竹内康人,萩原宏明,桑木健志,大西秀樹,中村進一郎,白羽英則,天野麻穂,西村紳一郎,山本和秀
  • 学会等名: 第17回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20131009-12
• [学会発表] 肝細胞癌遠隔転移と血小板の関係 (2013)
  • 著者名/発表者名: 森元裕貴,能祖一裕,和田望,竹内康人,宮原孝治,萩原宏明,桑木健志,安中哲也,大西秀樹,三宅康広,中村進一郎,白羽英則,高木章乃夫,山本和秀
  • 学会等名: 第17回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20131009-12
• [学会発表] 肝癌におけるRUNX3発現低下はNotchシグナルを介し癌幹細胞化とEMTを制御する (2013)
  • 著者名/発表者名: 白羽英則,片岡淳朗,堀口繁,岩室雅也,永原照也,内田大輔,仁科慎一,高木章乃夫,萩原宏明,桑木健志,大西秀樹,中村進一郎,能祖一裕,山本和秀
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130606-07
• [学会発表] ソラフェニブ中止に伴う腫瘍進展に関する検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮原孝治,能祖一裕,森元裕貴,竹内康人,和田望,萩原宏明,安中哲也,桑木健志,大西秀樹,池田房雄,三宅康広,中村進一郎,白羽英則,高木章乃夫,山本和秀
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130606-07