進行肝細胞癌に対する鉄キレート剤と分子標的治療薬併用による新規治療法の開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23590978
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 山崎 隆弘 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00304478)
• 研究分担者: 山本 直樹 山口大学, 大学教育機構, 講師 (90448283) ; 寺井 崇二 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00332809) ; 坂井田 功 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80263763)
• キーワード: 鉄キレート剤 / Deferasirox / Sorafenib / DEN発癌モデル / Deferoximine / CDAAモデル

研究概要

HepG2、HuH7、Hep3B等肝細胞癌株を用いて、Sorafenib,Sorafenib+Deferasirox,Deferasiroxの投与によるMTSアッセイ解析では、単剤投与によって細胞増殖を抑制していたが、併用群ではさらに細胞増殖を抑制していた。
CDAA(Choline-deficient L-amino acid-defined diet：コリン欠乏食)による肝線維化・発癌ラットモデルで経口鉄キレート剤であるDeferasirox投与群とSorafenib投与群(通常量,半量), Deferasirox+ Sorafenib投与群、コントロール(非投与群)に分けて、肝臓の解析を行ったところ、肝線維化は単剤群でも抑制効果を認めたが、併用群の方がさらに線維化抑制効果を認めた。肝前癌病変の解析でも同様に単剤群でも抑制効果を認めたが、併用群の方がさらに発癌抑制効果を認めた。酸化ストレスマーカー4HNE,8OhdGも同様に併用群の方が有意に抑制効果を認めた。さらにSorafenibの様々な副作用もDeferasiroxとの併用投与によって抑制していた。DENによる発癌マウスモデルを利用した解析では、Deferasirox+ Sorafenib併用投与群が最も発癌抑制効果を示し、肝組織DNAアレイの解析結果でも、細胞周期関連遺伝子・増殖関連遺伝子・酸化ストレス関連遺伝子等の発現をDeferasirox投与群とSorafenib投与群で単独でも抑制効果を認めたが、併用した方がさらに有意に抑制効果を認めた。また細胞transpoter等関連遺伝子や糖代謝関連遺伝子・脂質関連遺伝子も大きく変化していた。

研究成果

• [雑誌論文] Systemic gemcitabine combined with hepatic arterial infusion chemotherapy with cisplatin, 5-fluorouracil, and isovorin for the treatment of advanced intrahepatic cholangiocarcinoma: A pilot study (2014)
  • 著者名/発表者名: Marumoto Ｍ, Yamasaki T, Marumoto Y, Saeki I, Harima Y, Urata Y, Hidaka I, Ishikawa T, Takami T, Segawa M, Yamaguchi Y, Uchida K, Terai S, Sakaida I.
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
• [雑誌論文] Efficacy of iron chelator deferoxamine for hepatic arterial infusion chemotherapy in advanced hepatocellular carcinoma patients refractory to current treatments (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki T, Saeki I, Sakaida I.
  • 雑誌名: Hepatol Int． 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
• [雑誌論文] A Case of Hepatocellular Carcinoma-induced Hemobilia (2014)
  • 著者名/発表者名: Ooishi T, Saeki I, Yamasaki T, Sakaida I
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Occlusion of portosystemic shunts improves hyperinsulinemia due to insulin resistance in cirrhotic patients with portal hypertension. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Shiratsuki S, Matsuda T, Iwamoto T, Takami T, Uchida K, Terai S, Yamasaki T, Sakaida I
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: Oct 5 ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of tyrosine with insulin resistance in hepatitis C virus-related chronic liver disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Oono T, Yamasaki T, Zaitsu J, Saeki I, Iwamoto T, Harima Y, Marumoto Y, Hidaka I, Urata Y, Ishikawa T, Takami T, Segawa M, Uchida K, Terai S, Kunitugu I, Tanabe T, Sakaida I
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: Aug 1 ページ: -
  • DOI: 10.1111/hepr.12213.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum transferrin as a predictor of prognosis for hepatic arterial infusion chemotherapy in advanced hepatocellular carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Zaitsu J, Yamasaki T, Saeki I, Harima Y, Iwamoto T, Harima Y, Matsumoto T, Urata Y, Hidaka I, Marumoto Y, Ishikawa T, Takami T, Yamamoto N, Kaino S, Uchida K, Terai S, Sakaida I.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 44(5) ページ: 481-90
  • DOI: 10.1111/hepr.12141
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bortezomib induces tumor-specific cell death and growth inhibition in hepatocellular carcinoma and improves liver fibrosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Saeki I, Terai S, Fujisawa K, Takami T, Yamamoto N, Matsumoto T, Hirose Y, Murata Y, Yamasaki T, Sakaida I.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 48(6) ページ: 738-50
  • DOI: 10.1007/s00535-012-0675-z.
  • 査読あり
• [学会発表] 進行肝癌の集学的治療における肝動注化学療法(HAIC)の再評価ーResponse guided therapy of HAICの提言 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐伯 一成、山崎 隆弘、坂井田 功
  • 学会等名: 第40回 日本肝臓学会西部会
  • 発表場所: 長良川国際会議場(岐阜）
  • 年月日: 20131206-20131207
• [学会発表] Iron chelator therapy for advanced hepatocellular carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Yamasaki, Isao Sakaida
  • 学会等名: 8th International Symposium on Alcohlic Liver and Pancreatic Diseases and Cirrhosis, ALPD2013
  • 発表場所: The Ashok (New Delhi, India)
  • 年月日: 20131116-20131117
  • 招待講演
• [学会発表] Association of tyrosine with insulin resistance in hepatitis C virus-related chronic liver disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Yamasaki, Takashi Oono, Junichi Zaitsu, Issei Saeki, Yoshio Marumoto, Isao Hidaka, Yohei Urata, Tsuyoshi Ishikawa, Taro Takami, Koichi Uchida, Shuji Terai, Isao Sakaida
  • 学会等名: 64th Annual Liver Meeting in AASLD 2013
  • 発表場所: Washington Convention Center(Washington DC USA)
  • 年月日: 20131101-20131105
• [学会発表] The new oral iron chelator, Deferasirox, is the new drug to prevent Liver Fibrosis and Hepatocarcinogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Naoki Yamamoto, Takahiro Yamasaki, Koichi Uchida, Norikazu Tanabe, Taro Takami, Issei Saeki, Koichi Fujisawa, Masaki Maeda, Shuji Terai, Isao Sakaida
  • 学会等名: 64th Annual Liver Meeting in AASLD 2013
  • 発表場所: Washington Convention Center(Washington DC USA)
  • 年月日: 20131101-20131105
• [学会発表] The new oral iron chelator prevents liver fibrosis and preneoplastic lesions in liver cancer and liver cirrhosis model (2013)
  • 著者名/発表者名: Naoki Yamamoto, Takahiro Yamasaki, Koichi Uchida, Taro Takami, Koichi Fujisawa, Masaki Maeda, Issei Saeki, Shuji Terai, Isao Sakaida
  • 学会等名: The 21st United European Gastroenterology Week (UEGW /Gastro 2013 )
  • 発表場所: ICC Berlin(Germany)
  • 年月日: 20131012-20131016
• [学会発表] ＨＣＣに対するソラフェニブ治療の予後因子の検討ー治療前、治療1か月後の臨床的parameterの変化に着目してー (2013)
  • 著者名/発表者名: 浦田 洋平、山崎 隆弘、佐伯 一成、内田 耕一、寺井 崇二、沖田 幸祐、山下智省、沖田 極、坂井田 功
  • 学会等名: 第49回 日本肝癌研究会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
  • 年月日: 20130711-20130712
• [学会発表] The new oral iron chelator Deferasirox prevents liver fibrosis and preneoplastic lesions in rat liver cirrhosis induced (2013)
  • 著者名/発表者名: Naoki Yamamoto, Takahiro Yamasaki, Teiichi Hirose, Taro Takami, Koichi Fujisawa, Masaki Maeda, Koichi Uchida, Issei Saeki, Shuji Terai, Isao Sakaida
  • 学会等名: The 23rd Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver（APASL) 2013
  • 発表場所: Suntec Singapole(Singapole)
  • 年月日: 20130606-20130609
• [学会発表] Serum transferrin as a predictor of prognosis for hepatic arterial infusion chemotherapy in advanced hepatocellular carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Yamasaki, Issei Saeki, Junichi Zaitsu, Yohei Harima, Takuya Iwamoto, Yumiko Harima, Toshihiko Matsumoto, Yohei Urata, Isao Hidaka, Yoshio Marumoto, Tsuyoshi Ishikawa, Taro Takami, Naoki Yamamoto, Seiji Kaino, Koichi Uchida, Shuji Terai, Isao Sakaida
  • 学会等名: The 23rd Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver（APASL) 2013
  • 発表場所: Suntec Singapole(Singapole)
  • 年月日: 20130606-20130609
• [学会発表] 進行肝細胞癌に対する鉄代謝からみた肝動注化学療法の適応と限界 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐伯 一成、山崎 隆弘、坂井田 功
  • 学会等名: 第49回 日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
  • 年月日: 20130606-20130607
• [学会発表] 血清トランスフェリンは進行肝癌治療前の予測因子となる (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐伯 一成、山崎 隆弘、在津 潤一、浦田 洋平、内田 耕一、寺井 祟二、坂井田 功
  • 学会等名: 第110回 日本内科学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京）
  • 年月日: 20130412-20130414
• [図書] コンセンサス癌治療 （最新の肝細胞癌の診断と治療） (2013)
  • 著者名/発表者名: 山﨑隆弘、佐伯一成、在津潤一、浦田洋平、高見太郎、山本直樹、寺井崇二、坂井田 功
  • 総ページ数: 116
  • 出版者: へるす出版
• [備考] i-MM therapy（鉄キレート剤治療）
  • URL: http://www.ichinai-yamaguchi.jp/contents4/?categoryId=12