エンドトキシン・自然免疫系を介する腸肝相の解明

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23590987
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 福井 博 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (80145838)
• 連携研究者: 吉治 仁志 奈良県立医科大学, 医学科, 准教授 (40336855) ; 藤本 正男 奈良県立医科大学, 医学科, 講師 (60295805) ; 浪崎 正 奈良県立医科大学, 医学科, 助教 (20526850)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: エンドトキシン / 自然免疫 / Toll-like受容体 / 非アルコール性脂肪肝炎 / 腸管相関 / 難吸収性抗菌薬 / ウルソデオキシコール酸 / 急性肝不全

研究概要

非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の進行には腸管内細菌叢、エンドトキシン(Et)が関わっている可能性が考えられている。本研究では肝障害の発症、進展をEt、自然免疫系を介する腸肝相関の観点から捉えようとした。コリン欠乏アミノ酸食投与ラットではNASH類似の線維化が進み、肝内ではEt 受容体Toll-like receptor (TLR) 4、炎症性サイトカインTNF-αの発現が増強し、腸管透過性の亢進、Et体内移行の促進が認められた。抗菌薬による腸管内除菌やウルソデオキシコール酸の投与により、Et、TLR4系は抑制され、線維化は軽減した。ヒトNASHでも同様の腸肝相関の重要性が示唆される。

研究成果

• [雑誌論文] Difficulty in evaluating intestinal permeability in patients with liver cirrhosis : What is the precipitating factor? (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukui H.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 43 ページ: 179-81
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effect of inflammatory cytokines in alcoholic liver disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawaratani H, Tsujimoto T, Douhara A, Takaya H, Moriya K, Namisaki T, Noguchi R, Yoshiji H, Fujimoto M, Fukui H.
  • 雑誌名: Mediators Inflamm. 巻: 2013 ページ: 495156
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cross talk between toll-like receptor-4 signaling and angiotensin-II in liver fibrosis development in the rat model of non-alcoholic steatohepatitis (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirai Y, Yoshiji H, Noguchi R, Kaji K, Aihara Y, Douhara A, Moriya K, Namisaki T, Kawaratani H, Fukui H.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 28 ページ: 723-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] ADAMTS13 activity may predict the cumulative survival of patients with liver cirrhosis in comparison with the Child-Turcotte-Pugh score and the Model for End-Stage Liver Disease score (2012)
  • 著者名/発表者名: Takaya H, Uemura M, Fujimura Y, Matsumoto M, Matsuyama T, Kato S, Morioka C, Ishizashi H, Hori Y, Fujimoto M, Tsujimoto T, Kawaratani H, Toyohara M, Kurumatani N, Fukui H.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 42 ページ: 459-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Innate immune reactivity of the ileum-liver axis in nonalcoholic steatohepatitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsujimoto T, Kawaratani H, Kitazawa T, Uemura M, Fukui H.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci. 巻: 57 ページ: 1144-51
  • 査読あり
• [雑誌論文] How leaky gut and endotoxemia induce bacterial infection in cirrhosis and gastrointestinal hemorrhage? (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukui H.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 26 ページ: 423-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] 消化器内科領域におけるEndotoxin Activity Assay(EAA)の有用性についての検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤本正男,武山真也,北澤利幸,辻本達寛,瓦谷英人,植村正人,福井博
  • 雑誌名: エンドトキシン血症救命治療研究会誌 巻: 15 ページ: 69-73
• [学会発表] 自然免疫制御による肝線維化の抑制:小腸Tight Junction Proteinの役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 堂原彰敏,吉治仁志,福井博
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20140528-30
• [学会発表] 肝障害をめぐる腸肝相関DSS腸炎モデルとNASHモデルの対比 (2013)
  • 著者名/発表者名: 瓦谷英人,守屋圭,高谷広章,堂原彰敏,辻本達寛,吉治仁志,藤本正男,植村正人,福井博
  • 学会等名: 第17回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20131009-10
• [学会発表] NASH肝線維化進展における腸管透過性亢進の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 堂原彰敏,吉治仁志,守屋圭,野口隆一,浪崎正,相原洋祐,瓦谷英人,北出光輝,福井博
  • 学会等名: 第17回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20131009-10
• [学会発表] ウルソデオキシコール酸とアンジオテンシンII受容体阻害薬併用によるNASH肝線維化進展抑制の試み (2013)
  • 著者名/発表者名: 浪崎正,吉治仁志,福井博
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130606-07
• [学会発表] 内因性エンドトキシン制御による肝線維化抑制作用機序の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 堂原彰敏,吉治仁志,守屋圭,野口隆一,浪崎正,相原洋祐,瓦谷英人,福井博
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130606-07
• [学会発表] Beneficial effects of combined treatment with ursodoxycholic acid (UDCA) and Angiotensin-IItype1 receptor blocker(ARB) on liver fibrosis development in the rat model of nonalcoholic steatohepatitis (2013)
  • 著者名/発表者名: Namisaki T, Yoshiji H, Noguchi R, Moriya K, Kitade M, Aihara Y, Douhara A, Kawaratani H, Nishimura N, Fukui H.
  • 学会等名: Annual Meeting of the Japanese Society for the Research of Hepatic Cells
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2013-09-26
• [学会発表] Inhibition of endotoxin cascade with antibiotics attenuates the liver fibrosis development in rat model of nonalcoholic steatohepatitis (2013)
  • 著者名/発表者名: Douhara A, Moriya K, Yoshiji H, Noguchi R, Namisaki T, Kitade M, Aihara Y, Kawaratani H, Nishimura N, Fukui H.
  • 学会等名: International Society for Hepatic Sinusoidal Research
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2013-09-24
• [学会発表] 内因性エンドトキシン制御による肝線維化抑制 (2013)
  • 著者名/発表者名: 堂原彰敏,吉治仁志,福井博
  • 学会等名: 第99回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2013-03-26
• [学会発表] Endotoxin activity as a novel marker reflecting decompensation in patients with liver cirrhosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto M, Uemura M, Takaya H, Takeyama S, Fukui H.
  • 学会等名: IEIIS2012
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-10-26
• [学会発表] Potential role of endotoxemia on the decreased activity of plasma ADAMTS13 in patients with chronic and acute hepatic failure (2012)
  • 著者名/発表者名: Takaya H, Uemura M, Fujimoto M, Matsuyama T, Morioka C, Ishikawa M, Kawaratani H, Matsumoto M, Fujimura Y, Fukui H.
  • 学会等名: IEIIS2012
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-10-26
• [学会発表] Endotoxin innate immunity and platelet aggregation in acute liver failure : new therapeutic approach by TLR4 regulation (2012)
  • 著者名/発表者名: Takaya H, Kitazawa T, Kawaratani H, Tsujimoto T, Uemura M, Fukui H.
  • 学会等名: IEIIS2012
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-10-24
• [学会発表] Therapeutic effect of cytokine modulator Y-40138 in the rat alcoholic liver disease model (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawaratani H, Tsujimoto T, Moriya K, Douhara A, Takaya H, Mitoro A, Yoshiji H, Uemura M, Fukui H.
  • 学会等名: IEIIS2012
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-10-24
• [学会発表] Expression of TLR4 and TNF-a in the rat dextran sulfate sodium(DSS) induced colitis model (2012)
  • 著者名/発表者名: K awaratani H, Moriya K, Takaya H, Douhara A, Yoshiji H, Fujimoto M, Uemura M, Fukui H.
  • 学会等名: IEIIS2012
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-10-23
• [図書] アルコール性肝障害と炎症性サイトカイン (2013)
  • 著者名/発表者名: 瓦谷英人,辻本達寛,守屋圭,高谷広章,堂原彰敏,美登路昭,吉治仁志,藤本正男,福井博
  • 総ページ数: 16:12-15
  • 出版者: エンドトキシン・自然免疫研究
• [図書] 急性肝不全における血漿エンドトキシン濃度とADAMTS13活性の動態新規治療法の可能性を含めて (2013)
  • 著者名/発表者名: 高谷広章,植村正人,藤本正男,松山友美,森岡千恵,石川昌利,辻本達寛,瓦谷英人,北澤利幸,早川正樹,松本雅則,藤村吉博,福井博
  • 総ページ数: 16:16-20
  • 出版者: エンドトキシン・自然免疫研究
• [図書] 消化器内科領域におけるEndotoxin Activity Assay(EAA)の有用性についての検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤本正男,武山真也,北澤利幸,辻本達寛,瓦谷英人,植村正人,福井博
  • 総ページ数: 15:69-73
  • 出版者: エンドトキシン血症救命治療研究会誌
• [図書] アルコール性肝障害の病態と自然免疫機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 瓦谷英人,辻本達寛,北澤利幸,藤本正男,植村正人,福井博
  • 総ページ数: 14:66-69
  • 出版者: エンドトキシン・自然免疫研究
• [図書] 肝不全における血漿エンドトキシン濃度とADAMTS13活性の動態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高谷広章,植村正人,藤本正男,松山友美,森岡千恵,石川昌利,辻本達寛,瓦谷英人,松本雅則,藤村吉博,福井博
  • 総ページ数: 14;61-65
  • 出版者: エンドトキシン・自然免疫研究
• [図書] 血中エンドトキシン測定の展望Endotoxin Activity Assay(EAA) (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤本正男,福井博
  • 総ページ数: 14:27-30
  • 出版者: エンドトキシン・自然免疫研究