ガンキリンのプロテアソーム制御機構を利用した展開医療研究

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23590998
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 櫻井 俊治 近畿大学, 医学部, 講師 (90397539)
• 研究分担者: 工藤 正俊 近畿大学, 医学部, 教授 (10298953)
• キーワード: ガンキリン / 幹細胞 / 炎症と発癌

研究概要

多くの肝癌は慢性炎症による組織の線維化を背景に発癌し、この過程において活性酸素種（ROS）の蓄積およびその下流分子JNKが重要な役割を果たしている。癌幹細胞の増殖にはROS依存性と非依存性の経路があり、前者にはc-Jun/JNK, SOX2が、後者にはガンキリンによる血管内皮増殖因子(VEGF), Nanog発現の制御が関与している。ヒト大腸、肝癌において、ガンキリンの発現量は癌幹細胞マーカーであるCD133の発現量と有意な相関を認め、ガンキリンは炎症や幹細胞の制御を介して発癌に関与していると思われる。ROS、ガンキリンを標的とした新しい治療効果予測のバイオマーカーや治療薬の開発が期待できる。
epitherial mesenchymal transition (EMT)は癌細胞の浸潤、転移に重要な病態と考えられている。ガンキリンは、TWIST, SNAILなどEMTに関わる遺伝子発現に影響があった。一方で、ガンキリンknock-downによるNF-kB, MAPKへの影響は限定的であった。ストレス応答蛋白は外界からの刺激に対して生体の恒常性維持に重要な役割を果たしている。HSP27はROSの蓄積を阻害し、肝発癌を抑制し、一方でEMT及び癌の脱分化に関与する可能性がある。ガンキリンとストレス応答蛋白の関連について今後研究を進めていく。
分子標的薬ソラフェニブ治療前に肝生検にて採取した肝組織を用いた検討にて、治療抵抗性に関わる遺伝子を検討した肝癌患者におけるソラフェニブ治療抵抗性および予後と癌幹細胞マーカーであるCD133の発現量との間に相関があり、治療抵抗性の獲得における癌幹細胞の重要な関与が示唆された。JNK活性がソラフェニブ治療抵抗例で高い傾向を示した。ガンキリンの幹細胞制御機構を考えると、ガンキリンがソラフェニブなど化学療法奏功性と関連があることが予想される。今後ヒトにおいても研究を進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] NOD2 downregulates colonic inflammation by IRF4-mediated inhibition of K63-linked polyubiquitination of RICK and TRAF6. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Asano N, Meng G, Yamashita K, Arai Y, Sakurai T, Kudo M, Fuss IJ, Kitani A, Shimosegawa T, Chiba T, Strober W.
  • 雑誌名: Mucosal Immunol 巻: 1 ページ: 1
  • DOI: 10.1038/mi.2014.19
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of gankyrin in mouse hepatocytes induces hemangioma by suppressing factor inhibiting hypoxia-inducible factor-1 (FIH-1) and activating hypoxia-inducible factor-1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Liu Y, Higashitsuji H, Higashitsuji H, Itoh K, Sakurai T, Koike K, Hirota K, Fukumoto M, Fujita J
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 432 ページ: 22-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Link between Liver Fibrosis and Hepatocellular Carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, Kudo M
  • 雑誌名: Liver Cancer 巻: 2 ページ: 365-366
  • DOI: 10.1159/000343851
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypothermia protects against fulminant hepatitis in mice by reducing reactive oxygen species production. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, Kudo M, Watanabe T, Itoh K, Higashitsuji H, Arizumi T, Inoue T, Hagiwara S, Ueshima K, Nishida N, Fukumoto M, Fujita J.
  • 雑誌名: Dig Dis 巻: 31 ページ: 440-6
  • DOI: 10.1159/000355242
  • 査読あり
• [雑誌論文] p38α inhibits liver fibrogenesis and consequent hepatocarcinogenesis by curtailing accumulation of reactive oxygen species. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, Kudo M, Umemura A, He G, Elsharkawy AM, Seki E, Karin M
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 73 ページ: 215-24
  • DOI: 10.1158/0008-5472
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of Gankyrin and stemness factor expression in human colorectal cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Mine H, Sakurai T, Kashida H, Matsui S, Nishida N, Nagai T, Hagiwara S, Watanabe T, Kudo M.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci 巻: 58 ページ: 2337-44
  • DOI: 10.1007/s10620-013-2627-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] FGF3/FGF4 amplification and multiple lung metastases in responders to sorafenib in hepatocellular carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Arao T, Ueshima K, Matsumoto K, Nagai T, Kimura H, Hagiwara S, Sakurai T, Haji S, Kanazawa A, Hidaka H, Iso Y, Kubota K, Shimada M, Utsunomiya T, Hirooka M, Hiasa Y, Toyoki Y, Hakamada K, Yasui K, Kumada T, Toyoda H
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 57 ページ: 1407-15
  • DOI: 10.1002/hep.25956
  • 査読あり
• [学会発表] 肝発癌および治療抵抗性獲得における幹細胞の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 櫻井俊治
  • 学会等名: Japan Digestive Disease Week 2013
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20131011-20131011
• [学会発表] 大腸発癌における幹細胞の制御機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 櫻井俊治
  • 学会等名: 日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 20130905-20130905