蛋白・脂質代謝異常による小胞体ストレスを伴う肝細胞障害でのオートファジーの役割

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23591000
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 原田 大 産業医科大学, 医学部, 教授 (00241175)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: 肝臓学 / オートファジー / 酸化ストレス / 小胞体ストレス

研究概要

培養細胞を用いてプロテアソーム阻害時と遊離脂肪酸負荷時の小胞体ストレス、異常蛋白蓄積ならびにオートファジーの状態を検討した。どちらのストレスの状態でも小胞体ストレスがかかり、オートファジーが亢進していた。
ヒトの肝生検組織の検討ではC型慢性肝炎(CHC)と非アルコール性脂肪肝炎(NAFLD)においてケラチン８の発現が亢進し、Mallory-Denk体（MDB）が形成されたがB型慢性肝炎では見られなかった。またMDBは細胞において酸化ストレスを軽減しており、オートファジーの亢進は肝障害を軽減した。

研究成果

• [雑誌論文] Sorafenib enhances proteasome inhibitor-induced cell death via inactivation of Akt and stress-activated protein kinases (2014)
  • 著者名/発表者名: Honma Y, Shimizu S, Takehara T, Harada M
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 49 ページ: 517-526
• [雑誌論文] Pathogenesis and management of Wilson disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada M
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 44 ページ: 395-402
• [雑誌論文] 銅代謝とウイルソン病 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田大
  • 雑誌名: 細胞 巻: 46 ページ: 15-17
• [雑誌論文] Sorafenib enhances proteasome inhibitor-mediated cytotoxicity via inhibition of unfolded protein response and keratin phosphorylation (2013)
  • 著者名/発表者名: Honma Y, Harada M
  • 雑誌名: Exp Cell Res 巻: 319 ページ: 2166-2178
• [雑誌論文] ウイルソン病の予後 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田大、本間雄一、原田理子、草永真志、久米井伸介、日浦政明、柴田道彦、渡邊龍之
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 66 ページ: 479-483
• [雑誌論文] Keratin 8 phosphorylation regulates its transamidation and hepatocyte Mallory-Denk body formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Kwan R, Hanada S, Harada M, (equal contribution), Strnad P, Li DH, Omary MB
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 26 ページ: 2318-2326
• [雑誌論文] Aging modulates susceptibility to mouse liver Mallory-Denk body formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Hanada S, Harada M, Akiba J, Abe M, Sakata M, Taniguchi E, Kawaguchi T, Koga H, Nagata E, Ueno T, Omary MB, Sata M
  • 雑誌名: J Histochem Cytochem 巻: 60 ページ: 475-483
• [雑誌論文] Case of severe liver damage after the induction of ttocilizumab therapy for rheumatoid vasculitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiura M, Abe S, Tabaru A, Shimajiri S, Hanami K, Sato K, Tanaka Y, Harada M
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 41 ページ: 492-496
• [雑誌論文] Copper incorporation into ceruloplasmin is regulated by Niemann-Pick C1 protein (2011)
  • 著者名/発表者名: Yanagimoto C, Harada M, Kumemura H, Abe M, Koga H, Sakata M, Kawaguchi T, Terada K, Hanada S, Taniguchi E, Ninomiya H, Ueno T, Sugiyama T, Sata M
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 41 ページ: 484-491
• [雑誌論文] Excess copper chelating therapy for Wilson disease induces anemia and liver dysfunction (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada M, Miyagawa K, Honma Y, Hiura M, Shibata M, Matsuhashi T, Abe S, Harada R, Tabaru A
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 50 ページ: 1461-1464
• [雑誌論文] A case of adult autoimmune hepatitis with histological features of giant cell hepatitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Hayashi H, Narita R, Hiura M, Abe S, Tabaru A, Tanimoto A, Sasaguri Y, Harada M
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 50 ページ: 315-319
• [雑誌論文] Rapid progression of hepatocellular carcinoma in a patient with autoimmune hepatitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Hiura M, Tabaru A, Honma Y, Narita R, Abe S, Shimajiri S, Okamoto K, Yamaguchi K, Harada M
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 50 ページ: 1409-1413
• [雑誌論文] Late diagnosed Wilson disease with hepatic and neurological manifestations (2011)
  • 著者名/発表者名: Honma Y, Harada M, Sato M, Katsuki Y, Hiura M, Shibata M, Narita R, Harada R, Abe S, Tabaru A, Tajiri N, Simajiri S
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 41 ページ: 270-276
• [雑誌論文] 肝細胞Mallory-Denk体の形成と細胞生物学的意義 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田大, 本間雄一, 日浦政明
  • 雑誌名: 細胞 巻: 43 ページ: 444-447
• [雑誌論文] 肝疾患でのオートファジーの意義 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田大
  • 雑誌名: 産業医科大学雑誌 巻: 33 ページ: 337-344
• [雑誌論文] B型肝炎ウイルスは宿主の細胞のオートファジーを利用して増殖している (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田大
  • 雑誌名: Frontiers in Gastroenterology 巻: 16 ページ: 150-151
• [雑誌論文] 小胞体ストレスによりactivating transcription factor-6(ATF-6)欠損マウスは脂肪肝を起こす (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田大
  • 雑誌名: Frontiers in Gastroenterology 巻: 16 ページ: 152-153
• [雑誌論文] ウイルソン病での銅沈着への細胞レベルでの反応 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田大
  • 雑誌名: Frontiers in Gastroenterology 巻: 16 ページ: 154-155
• [雑誌論文] ケラチンの変異は急性肝障害の進展に関与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田大
  • 雑誌名: Frontiers in Gastroenterology 巻: 16 ページ: 156-157
• [雑誌論文] 中間径線維の構成成分であるケラチンの糖化は細胞の保護に重要である (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田大
  • 雑誌名: Frontiers in Gastroenterology 巻: 16 ページ: 158-159
• [学会発表] C型慢性肝炎患者における酸化ストレスがウイルス増殖およびインターフェロン治療効果に及ぼす影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 日浦政明、本間雄一、原田大
  • 学会等名: 第40回日本肝臓学会西部会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 20131200
• [学会発表] 小胞体ストレスによる肝細胞障害へのオートファジーの作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 本間雄一、大江晋司、宮川恒一郎、日浦政明、原田大
  • 学会等名: 第44回日本臨床分子形態学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20130900
• [学会発表] 代謝性肝疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田大
  • 学会等名: 日本肝臓学会教育講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130800
• [学会発表] 非アルコール性脂肪肝炎モデルに対するトレハロースの影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 本間雄一、原田大
  • 学会等名: 第19回肝病態生理研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130600
• [学会発表] 肝由来培養細胞における分子標的薬と小胞体ストレス応答 (2012)
  • 著者名/発表者名: 本間雄一、原田大
  • 学会等名: 第20回浜名湖シンポジウム
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 20121200
• [学会発表] 肝癌細胞におけるsorafenibとプロテアソーム阻害薬の相互作用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 本間雄一、原田大、田原章成
  • 学会等名: 第16回肝臓学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20121000
• [学会発表] Autophagy eliminates components of hepatocyte inclusions Mallory-Denk bodies (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada M, Honma Y.
  • 学会等名: The 6^<th> international symposium of autophagy 2012
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 20121000
• [学会発表] トレハロースのオートファジーを介した肝細胞の小胞体ストレスへの作用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 本間雄一、原田大
  • 学会等名: 第44回日本臨床分子形態学会
  • 発表場所: 高知
  • 年月日: 20120900
• [学会発表] 培養肝癌細胞への分子標的薬の影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田大
  • 学会等名: 第29回犬山シンポジウム
  • 発表場所: 犬山
  • 年月日: 20120800
• [学会発表] トレハロースはオートファジーを介して肝細胞の小胞体ストレスを軽減するか (2011)
  • 著者名/発表者名: 本間雄一、原田大
  • 学会等名: 第19回浜名湖シンポジウム
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 20111200
• [学会発表] Mechanisms of intracellular copper metabolism regulated by ATP7B and Niemann-Pick C1 protein in hepatocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada M, Yanagimoto C.
  • 学会等名: The 62nd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 20111100
• [学会発表] ウイルソン病蛋白(ATP7B)を介した肝細胞内での銅代謝機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田大、柳本親利
  • 学会等名: 第15回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20111000
• [学会発表] 中間径線維の構成成分であるケラチン18はペプチドとして肝細胞保護に働く (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田大
  • 学会等名: 第43回に本臨床分子形態学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20110900
• [学会発表] ウイルソン病において銅過剰は肝細胞へ如何なる影響を与えているか (2011)
  • 著者名/発表者名: 本間雄一、原田大、日浦政明、柴田道彦、阿部慎太郎、田原章成
  • 学会等名: 第19回肝病態生理研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110600
• [学会発表] 肝細胞でのMallory-Denk体形成を伴う肝障害におけるケラチン18の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田大、本間雄一、日浦政明
  • 学会等名: 第47回肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110600
• [学会発表] 小胞体ストレスならびに酸化ストレス関連肝障害におけるオートファジーの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 本間雄一、原田大
  • 学会等名: 第47回肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110600
• [学会発表] Wilson病における銅過剰とMallory-Denk体形成の肝細胞への影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 本間雄一、日浦政明、柴田道彦、阿部慎太郎、田原章成、原田大
  • 学会等名: 第15回ウイルソン病研究会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110500
• [学会発表] 先天性銅代謝異常症・ウイルソン病の分子機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田大
  • 学会等名: 日本顕微鏡学会第67回学術講演会
  • 発表場所: 福岡 (指定講演)
  • 年月日: 20110500
• [図書] ウイルス肝炎・肝癌の病態と治療 (培養肝癌細胞への分子標的薬の影響) (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田大
  • 総ページ数: 167-172
  • 出版者: メディカルトリビューン
• [図書] 代謝性肝疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田大
  • 総ページ数: 85-93
  • 出版者: 日本肝臓学会.教育講演会テキスト
• [図書] ウイルソン病 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田大
  • 総ページ数: 1160-1162
  • 出版者: 朝倉書店朝倉内科学
• [図書] NASH・アルコール性肝障害の診療を極める基本から最前線まで (肝細胞Mallory-Denk体の生成機構) (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田大
  • 総ページ数: 384-385
  • 出版者: 文光堂
• [図書] ウィルソン病.肝硬変改訂第2版 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田大、本間雄一、千手倫夫
  • 総ページ数: 147-151
  • 出版者: 最新医学社
• [図書] 分子生物学が可能とした個別化医療 (トレハロースはオートファジーを介して肝細胞の小胞体ストレスを軽減するか?) (2012)
  • 著者名/発表者名: 本間雄一、原田大
  • 総ページ数: 124-125
  • 出版者: アークメディア
• [図書] モノグラフ病気の分子形態学 (ウイルソン病) (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田大, 本間雄一, 原田理子
  • 総ページ数: 133-135
  • 出版者: 学際企画