肝癌腫瘍マーカーＰＩＶＫＡ－ＩＩの産生機序に関する網羅的解析

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23591005
• 研究機関: 独立行政法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 村田 一素 独立行政法人国立国際医療研究センター, その他部局等, その他 (40345971)
• 研究分担者: 今村 雅俊 独立行政法人国立国際医療研究センター, その他部局等, その他 (60445129)
• キーワード: 肝癌 / 腫瘍マーカー / PIVKA-II

研究概要

PIVKA-II は肝癌の腫瘍マーカーとして日常臨床に使用されている。その産生機序として肝癌のepithelial mesenchymal transition (EMT)の過程において、細胞内骨格の変化（アクチン重合障害）により、細胞内へのビタミンKの取り込みが不良となり、プロトロンビン前駆体のカルボキシル化が抑制されるためであることを我々は報告してきた。さらにEMTが進んだ場合、細胞は低分化となり、肝細胞としての性質を失い、肝特異的蛋白産生が不可能となる。すなわち、その場合はプロトロンビン前駆体も産生されないため、腫瘍は増大しているにも関わらず、PIVKA-IIは低下することとなる。本研究期間に軽度のEMT (epithelial-fibroblastoid conversion; EFC)を誘導した際はPIVKA-IIを産生し、低酸素および低栄養に肝癌細胞を曝し強いEMTを誘導した際にはmammalian target of rapamycin (mTOR)経路を介して蛋白産生能が低下し、PIVKA-IIが産生されなくなることをin vitroの系を用いて証明した。これらのことは、肝癌のPIVKA-II産生機序の解明のみならず、何らかの環境変化または肝動脈塞栓療法・ラジオ波焼灼療法などの治療により高分化型肝癌から中低分化型肝癌に変化し、転移しやすい表現型になるという肝癌生活史の理解に大きく寄与したと考えられる。研究最終年度では肝癌の造影超音波検査による血流所見と切除後のPIVKA-II染色の対比により、PIVKA-II産生肝癌と分化度の関連を解析し、高分化型肝癌ではPIVKA-IIは産生されないが、中分化となると産生され、さらにEMTが進んだ低分化型肝癌ではPIVKA-IIは産生されなくなることを証明した。このことはin vitro実験を裏付けるものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Ex vivo induction of IFN-lambda3 by a TLR7 agonist determines response to Peg-IFN/RBV therapy in chronic hepatitis C patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Murata K, Sugiyama M, Kimura T, Yoshio S, Kanto T, Kirikae I, Saito H, Aoki Y, Hiramine S, Matsui T, Ito K, Korenaga M, Imamura M, Masaki N, Mizokami M
  • 雑誌名: J Gastroenterology 巻: 49 ページ: 126-137
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0814-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk factors for long-term persistence of serum hepatitis B surface antigen following acute hepatitis B virus infection in Japanese adults (2014)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Yotsuyanagi H, Yatsuhashi H, Karino Y, Takikawa Y, Saito T, Arase Y, Imazeki F, Kurosaki M, Umemura T, Ichida T, Toyoda H, Yoneda M, Mita E, Yamamoto K, Michitaka K, Maeshiro T, Tanuma J, Tanaka Y, Sugiyama M, Murata K, Masaki N, Mizokami M, and the Japanese AHB Study Group
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 59 ページ: 89-97
  • DOI: 10.1002/hep.26635
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vitroの系からみたPIVKA-IIと脈管侵襲 (2013)
  • 著者名/発表者名: 村田一素
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 66 ページ: 909-915
• [雑誌論文] Human BDCA3(+) dendritic cells are a potent producer of IFN-λ in response to hepatitis C virus (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshio S, Kanto T, Kuroda S, Matsubara T, Higashitani K, Kakita N, Ishida H, Hiramatsu N, Nagano H, Sugiyama M, Murata K, Fukuhara T, Matsuura Y, Hayashi N, Mizokami M, Takehara T
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 57 ページ: 1705-1715
  • DOI: 10.1002/hep.26182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Scirrhous colonic metastasis from lobular carcinoma of breast (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeda T, Murata K, Chatani N, Aoki Y, Yada T, Aoki Y, Koizuka H, Korenaga M, Imamura M, Kanto T, Masaki N, Ishida T, Watanabe S, Mizokami M, Uemura N
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol 巻: 6 ページ: 291-294
  • 査読あり
• [雑誌論文] B型肝炎ウイルス感染における宿主免疫応答の重要性－特にNKT細胞の関与について－ (2013)
  • 著者名/発表者名: 村田一素
  • 雑誌名: 肝臓 巻: 54 ページ: 7-18
  • 査読あり
• [学会発表] Pre-treatment levels of serum IFN-lambda3 more accurately predict sustained virological response by pegylated interferon/ribavirin therapy than IL28B genotyping in chronic hepatitis C patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y, Murata K,, Sugiyama M, Kimura T, Takeda T, Yoshio S, Yamagiwa Y, Korenaga M, Imamura M, Kanto T, Masaki N, Mizokami M
  • 学会等名: The 64th annual meeting of the American association for the study of liver diseases
  • 発表場所: Washington DC
  • 年月日: 20131101-20131105
• [学会発表] Ex vivo induction of IFN-lambda3 by a TLR7 agonist determines response to Peg-IFN/RBV therapy in chronic hepatitis C patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Murata K, Sugiyama M, Kimura T, Yoshio S, Kanto T, Asano M, Aoki Y, Takeda T, Korenaga M, Imamura M, Masaki N, Mizokami M
  • 学会等名: The 19th Annual Meeting of the Korean Association for the Study of the Liver
  • 発表場所: Seoul
  • 年月日: 20130614-20130615
• [学会発表] B型急性肝炎におけるnatural killer T (NKT)細胞活性化機序 (2013)
  • 著者名/発表者名: 村田一素、T. Jake Liang、溝上雅史
  • 学会等名: 日本肝臓学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130606-20130607
• [図書] ウイルス肝炎・肝癌の病態と治療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 村田一素
  • 総ページ数: 208
  • 出版者: 株式会社メディカルトリビューン