膵がん細胞の悪性度を制御するヒストン修飾経路の同定と標的治療への戦略

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23591009
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 立石 敬介 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20396948)
• 研究分担者: 木暮 宏史 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60568921) ; 佐々木 隆 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10569106) ; 山本 夏代 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40599578)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: 膵がん / ヒストン修飾 / エピジェネテイクス

研究概要

膵がん細胞の悪性度に関わるエピジェネテイクス関連分子を探索する目的で、膵がん細胞で様々なクロマチン修飾因子に対するshRNAの安定発現株を樹立し表現型の変化をスクリーニングした。結果としてヒストン修飾分子KDM6Bのノックダウンにより膵がん細胞の浸潤能および腫瘍形成能が増強することを見出した。さらには発現アレイの解析からKDM6Bの標的遺伝子としてCEBPAを同定した。CEBPAのノックダウンはKDM6Bとほぼ同じ表現型を呈し、その遺伝子発現調節領域へのKDM6Bの結合も確認された。以上からヒストン修飾経路の異常が膵がん細胞の悪性度に影響する分子機構の一端を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Disease-Specific Mortality Among Patients With Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm of the Pancreas (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawakubo K, Tada M, Isayama H, Sasahira N, Nakai Y, Takahara N, Uchino R, Hamada T, Miyabayashi K, Yamamoto K, Mizuno S, Mohri D, Kogure H, Sasaki T, Yamamoto N, Hirano K, Ijichi H, Tateishi K, Koike K
  • 雑誌名: Clin Gastroenterol Hepatol 巻: 12(3) (2013 Jul 25) ページ: 486-91
  • DOI: 10.1016/j.cgh.2013.06.032
• [雑誌論文] A retrospective analysis of early CA19-9 change in salvage chemotherapy for refractory pancreatic cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakai Y, Isayama H, Sasaki T, Takahara N, Hamada T, Uchino R, Mizuno S, Miyabayashi K, Yamamoto K, Mohri D, Kogure H, Yamamoto N, Hirano K, Ijichi H, Tateishi K, Tada M, Koike K
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol
• [雑誌論文] A retrospective study of S-1 and oxaliplatin combination chemotherapy in patients with refractory pancreatic cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahara N, Isayama H, Nakai Y, Sasaki T, Hamada T, Uchino R, Mizuno S, Miyabayashi K, Kogure H, Yamamoto N, Sasahira N, Hirano K, Ijichi H, Tateishi K, Tada M, Koike K
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol 巻: 72(5) ページ: 985-90
• [雑誌論文] Diabetes is a useful diagnostic clue to improve the prognosis of pancreatic cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Mizuno S, Nakai Y, Isayama H, Takahara N, Miyabayashi K, Yamamoto K, Kawakubo K, Mohri D, Kogure H, Sasaki T, Yamamoto N, Sasahira N, Hirano K, Tsujino T, Ijichi H, Tateishi K, Tada M, Koike K
  • 雑誌名: Pancreatology 巻: 13(3) ページ: 285-9
• [雑誌論文] Histone demethylase KDM4C regulates sphere formation by mediating the cross talk between Wnt and Notch pathways in colonic cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Tateishi K, Kudo Y, Yamamoto K Isagawa T, Nagae G, Nakatsuka T, Asaoka Y, Ijichi H, Hirata Y, Otsuka M, Ikenoue T, Aburatani H, Omata M, Koike K
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 34(10) ページ: 2380-8
  • DOI: 10.1093/carcin/bgt174
• [雑誌論文] A multicenter phase II trial of gemcitabine and candesartan combination therapy in patients with advanced pancreatic cancer: GECA2 (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakai Y, Isayama H, Ijichi H, Sasaki T, Takahara N, Ito Y, Matsubara S, Uchino R, Yagioka H, Arizumi T, Hamada T, Miyabayashi K, Mizuno S, Yamamoto K, Kogure H, Yamamoto N, Hirano K, Sasahira N, Tateishi K, Tada M, Koike K
  • 雑誌名: Invest New Drugs 巻: 31(5) ページ: 1294-9
• [雑誌論文] Erlotinib prolongs survival in pancreatic cancer by blocking gemcitabine-induced MAPK signals (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyabayashi K, Ijichi H, Mohri D, Tada M, Yamamoto K, Asaoka Y, Ikenoue T, Tateishi K, Nakai Y, Isayama H, Morishita Y, Omata M, Moses HL, Koike K
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 73(7) ページ: 2221-34
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-1453
• [雑誌論文] Risk for mortality from causes other than pancreatic cancer in patients with intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawakubo K, Tada M, Isayama H, Sasahira N, Nakai Y, Takahara N, Miyabayashi K, Yamamoto K, Mizuno S, Mohri D, Kogure H, Sasaki T, Yamamoto N, Tateishi R, Hirano K, Ijichi H, Tateishi K, Koike K
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 42(4) ページ: 687-91
  • DOI: 10.1097/MPA.0b013e318270ea97
• [雑誌論文] Clinical outcomes ofchemotherapy for diabetic and nondiabetic patients with pancreatic cancer: better prognosis with statin use in diabetic patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakai Y, Isayama H, Sasaki T, Mizuno S, Sasahira N, Kogure H, Kawakubo K, Yamamoto N, Hirano K, Ijichi H, Tateishi K, Tada M, Koike K
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 42(2) ページ: 202-8
• [雑誌論文] Risk factors and early signs of pancreatic cancer in diabetes: screening strategy based on diabetes onset age (2013)
  • 著者名/発表者名: Mizuno S, Nakai Y, Isayama H, Yanai A, Takahara N, Miyabayashi K, Yamamoto K, Kawakubo K, Mohri D, Kogure H, Sasaki T, Yamamoto N, Sasahira N, Hirano K, Tsujino T, Ijichi H, Tateishi K, Akanuma M, Tada M, Koike K
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 48(2) ページ: 238-46
• [雑誌論文] Phase I trial of gemcitabine and candesartan combination therapy in normotensive patients with advanced pancreatic cancer: GECA1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakai Y, Isayama H, Ijichi H, Sasaki T, Kogure H, Yagioka H, Miyabayashi K, Mizuno S, Yamamoto K, Mouri D, Kawakubo K, Yamamoto N, Hirano K, Sasahira N, Tateishi K, Tada M, Koike K
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103(8) ページ: 1489-92
• [雑誌論文] Loss of 5-hydroxymethylcytosine is accompanied with malignant cellular transformation (2012)
  • 著者名/発表者名: Kudo Y, Tateishi K, Yamamoto K, Yamamoto S, Asaoka Y, Ijichi H, Nagae G, Yoshida H, Aburatani H, Koike K
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103(4) ページ: 670-6
• [雑誌論文] Different subtypes of intraductal papillary mucinous neoplasm in the pancreas have distinct pathways to pancreatic cancer progression (2012)
  • 著者名/発表者名: Mohri D, Asaoka Y, Ijichi H, Miyabayashi K, Kudo Y, Seto M, Ohta M, Tada M, Tanaka Y, Ikenoue T, Tateishi K, Isayama H, Kanai F, Fukushima N, Tada M, Kawabe T, Omata M, Koike K
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 47(2) ページ: 203-13
• [雑誌論文] Inhibiting Cxcr2 disrupts tumor-stromal interactions and improves survival in a mouse model of pancreatic ductal adenocarcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Ijichi H, Chytil A, Gorska AE, Aakre ME, Bierie B, Tada M, Mohri D, Miyabayashi K, Asaoka Y, Maeda S, Ikenoue T, Tateishi K, Wright CV, Koike K, Omata M, Moses HL
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 121(10) ページ: 4106-17
• [雑誌論文] Altered composition of fatty acids exacerbates hepatotumorigenesis during activation of the phosphatidylinositol 3-kinase pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Kudo Y, Tanaka Y, Tateishi K, Yamamoto K, Yamamoto S, Mohri D, Isomura Y, Seto M, Nakagawa H, Asaoka Y, Tada M, Ohta M, Ijichi H, Hirata Y, Otsuka M, Ikenoue T, Maeda S, Shiina S, Yoshida H, Nakajima O, Kanai F, Omata M, Koike K
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: 55(6) ページ: 1400-8
• [雑誌論文] Incidence of extrapancreatic malignancies in patients with intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawakubo K, Tada M, Isayama H, Sasahira N, Nakai Y, Yamamoto K, Kogure H, Sasaki T, Hirano K, Ijichi H, Tateishi K, Yoshida H, Koike K
  • 雑誌名: Gut 巻: 60(9) ページ: 1249-53
• [雑誌論文] Recent progress and limitations of chemotherapy for pancreatic and biliary tract cancers (2011)
  • 著者名/発表者名: Tada M, Nakai Y, Sasaki T, Hamada T, Nagano R, Mohri D, Miyabayashi K, Yamamoto K, Kogure H, Kawakubo K, Ito Y, Yamamoto N, Sasahira N, Hirano K, Ijichi H, Tateishi K, Isayama H, Omata M, Koike K
  • 雑誌名: World J Clin Oncol 巻: 2(3) ページ: 158-163
• [雑誌論文] Apoptosis signal-regulating kinase 1 and cyclin D1 compose a positive feedback loop contributing to tumor growth in gastric cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa Y, Hirata Y, Nakagawa H, Sakamoto K, Hikiba Y, Kinoshita H, Nakata W, Takahashi R, Tateishi K, Tada M, Akanuma M, Yoshida H, Takeda K, Ichijo H, Omata M, Maeda S, Koike K
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 108(2) ページ: 780-5
• [雑誌論文] Reduced expression of RAS protein activator like-1 in gastric cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Seto M, Ohta M, Ikenoue T, Sugimoto T, Asaoka Y, Tada M, Mohri D, Kudo Y, Ijichi H, Tateishi K, Otsuka M, Hirata Y, Maeda S, Koike K, Omata M
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 128(6) ページ: 1293-302
• [学会発表] KDM4C regulates sphere formation by mediating the crosstalk between Wnt and Notch pathways in colonic cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本信三、立石敬介、工藤洋太郎、山本恵介、砂河孝行、永江玄太、油谷浩幸、小池和彦
  • 学会等名: Cell symposia
  • 発表場所: Spain
  • 年月日: 20131006-08
• [学会発表] Contribution of TET1 to malignant characteristics in digestive cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: 工藤洋太郎、立石敬介、池上恒雄、山本恵介、永江玄太、米澤理人、関元昭、白井、油谷浩幸、小池和彦
  • 学会等名: Cell symposia
  • 発表場所: Spain
  • 年月日: 20131006-08
• [学会発表] ヒストン修飾酵素JHDM3CはWnt-Notch シグナルのメデイエーターとして大腸腫瘍形成能を制御する (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本信三、立石敬介、工藤洋太郎、山本恵介、砂河孝行、永江玄太、中塚拓馬、浅岡良成、伊地知秀明、小俣政男、油谷浩幸、小池和彦
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-04
• [学会発表] Pancreatic ductal adenocarcinoma can arise from Nestin- positive progenitor cells in the adult pancreas (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊地知秀明、宮林功至、多田素久、浅岡良成、池上恒雄、立石敬介、小俣政男、小池和彦
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120000
• [学会発表] Loss of 5-hydroxymethylcytosine is accompanied with malignant cellular transformation (2012)
  • 著者名/発表者名: 工藤洋太郎、立石敬介、山本恵介、山本信三、浅岡良成、伊地知秀明、永江玄太、油谷浩幸、小池和彦
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120000
• [学会発表] 膵発癌モデルマウスを用いたゲムシタビンとエルロチニブの効果・メカニズムの検討 膵癌:基礎研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮林弘至,伊地知秀明,毛利大,多田素久,山本恵介,浅岡良成,池上恒雄,立石敬介,中井陽介,伊佐山浩通,多田稔,小池和彦
  • 学会等名: 第43回日本膵臓学会大会
  • 発表場所: 山形
  • 年月日: 2012-06-29
• [学会発表] 悪性形質転換におけるヒドロキシメチル化シトシンの低下 (2012)
  • 著者名/発表者名: 工藤洋太郎, 立石敬介, 山本恵介, 山本信三, 浅岡良成, 伊地知秀明, 永江玄太, 油谷浩幸, 小池和彦
  • 学会等名: 第6回 日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 東京 (ポスター討論)
  • 年月日: 2012-05-15
• [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素JMJD3の発現低下は膵癌の進展を促進する エピジェネティクスと消化器癌 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山本恵介,立石敬介,宮林弘至, 山本信三, 工藤洋太郎,浅岡良成,伊地知秀明,小俣政男,小池和彦
  • 学会等名: 第19回JDDW
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20110000
• [学会発表] Hippoシグナル異常を伴う肝細胞癌における受容体型チロシンキナーゼに関する検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 浅岡良成,池上恒雄,多田素久,建石良介,伊地知秀明,立石敬介,金井文彦,椎名秀一朗,吉田晴彦,小俣政男,小池和彦
  • 学会等名: 第19回JDDW/ 第15回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2011-10-20
• [学会発表] The exploration of novel strategy for treatment of pancreactic ductal adenocarcinoma using genetically engineered mouse Novel target molecule (2011)
  • 著者名/発表者名: 多田素久, 伊地知秀明, 宮林弘至, 浅岡良成,毛利大, 池上恒雄, 立石敬介, 石原武, 金井文彦, 今関文夫, Moses Harold L., 小俣政男, 横須賀收
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] 膵癌微小環境におけるCXC ケモカイン/CXCR2Axis 阻害の重要性 Intercellular Interaction and Tumor Microenvironment (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊地知秀明,多田素久,宮林弘至,浅岡良成,立石敬介,池上恒雄,小俣政男,小池和彦
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] 肝細胞癌におけるHippo シグナルの異常に関する検討 肝発癌研究の新展開 (2011)
  • 著者名/発表者名: 浅岡良成,池上恒雄,多田素久,後藤絵理子,建石良介,伊地知秀明,立石敬介,金井文彦,椎名秀一朗,吉田晴彦,小俣政男,小池和彦
  • 学会等名: 第47回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-03
• [学会発表] 大腸癌におけるH3K9 脱メチル化酵素KDM4C の発現異常とその意義の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山本信三,立石敬介,工藤洋太郎,山本恵介,浅岡良成,伊地知秀明,砂河孝行,油谷浩幸,小池和彦
  • 学会等名: 第5回日本エピジェネティクス研究会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2011-05-19