膵発癌マウスを用いたオートファジーの膵癌予防及び治療標的としての重要性の検討

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23591011
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 池上 恒雄 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (80396712)
• 研究分担者: 伊地知 秀明 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (70463841) ; 古川 洋一 東京大学, 医科学研究所, 教授 (20272560) ; 藤井 智明 東京大学, 医科学研究所, 特任研究員 (10511420)
• キーワード: オートファジー / 膵臓癌

研究概要

膵特異的に恒常活性型Kras変異を発現させることによりマウス膵臓に前癌病変と考えられている膵腺房導管異形成(Acinar-Ductal metaplasia;ADM)、膵上皮内腫瘍性病変(Pancreatic intraepithelial neoplasm;PanIN)を生じ、長期間を経た後に癌化しPancreatic ductal adenocarcinoma(PDAC)となり得ることが知られている。我々はオートファジーに必須な遺伝子Atg5の欠損によりKras変異によるADMやPanIN、さらにはPDACの発生進行にどのような影響があるかを検討した。その結果Atg5の欠損によりKras変異によるADM,PanINの発生は著明に促進されることが明らかとなった。しかしながら、PanINの異型度のグレーディングでは、Atg5を欠損したPanINはAtg5が保たれているPanINに比して、長期にわたり、より低異型度のままの状態にとどまることが明らかとなった。さらに、PDACの発生率もAtg5欠損により著明に低下することが判明した。Atg5欠損による前癌病変発生促進の分子機序としては、マウス膵病変を用いた免疫組織化学的検討や膵腫瘍から得られた初代培養細胞株を用いた分子メカニズムの検討により、MAPK経路の活性化の亢進、SOX9発現の早期化、酸化ストレス、DNA損傷反応の亢進が考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Erlotinib prolongs survival in pancreatic cancer by blocking gemcitabine-induced MAPK signals (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyabayashi K, Ijichi H, Mohri D, Tada M, Yamamoto K, Asaoka Y, Ikenoue T, Tateishi K, Nakai Y, Isayama H, Morishita Y, Omata M, Mo HL, Koike K.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 73 ページ: 2221-2234
  • 査読あり
• [学会発表] オートファジー不全は恒常活性化型Kras変異に起因するマウス膵腫瘍の発生を促進する。
  • 著者名/発表者名: 池上恒雄、今井光穂、藤井智明、山口貴世志、松原大祐、伊地知秀明、立石敬介、小池和彦、古川洋一
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜市・パシフィコ横浜