自己免疫性膵炎関連遺伝子の全ゲノム関連解析

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23591012
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 川 茂幸 信州大学, 総合健康安全センター, 教授 (10177628)
• 研究分担者: 太田 正穂 信州大学, 医学部, 准教授 (50115333)
• キーワード: 自己免疫性膵炎 / IgG4 / 涙腺･唾液腺炎 / GWAS

研究概要

自己免疫性膵炎において、涙腺・唾液腺病変合併例は非合併例と比較して活動性の高い病態を示す。この合併症を誘発する遺伝的要因を検討するためにAffymetrix社のHuman Mapping 500K SNPsセットを用いて遺伝子タイピング(genome-wide association study:GWAS)を行った自己免疫性膵炎症例を対象に、涙腺・唾液腺病変合併例群と非合併例群間からアリル頻度が有意に異なるSNPsを抽出し、合併症に関連する候補遺伝子を推定した。さらに、候補遺伝子内に新たにSNPsを設けてTaqManによるSNPタイピングを行いGWASで得られた結果を評価した。GWASにおいてP<0.0001以下で有意なSNPを示す候補遺伝子は10種類検出された。その中で、染色体2q33.3位にあるKLF7遺伝子、6p25.3位にあるLOC101928923遺伝子、11p14.1位にあるMPPED2遺伝子について、合併症発症との関連性を確認したところ、各遺伝子内に設定したSNPsのアリル頻度は両群間で有意な相違を示し、涙腺・唾液腺病変合併症に関わる遺伝子であることが示唆された。転写因子であるKruppel-like factor family (KLF1～KLF17)は、本来細胞の分化や成長に重要な役割を果たしている。KLF7遺伝子は広範囲なヒト組織中に発現しており、特に神経新生制御に重要な機能を果たしているとの報告があるが、タイプ２糖尿病発症に関わるとの報告もある。また、この遺伝子の発現は脂肪細胞生成に抑制的に機能し、脂肪細胞機能と関わりをもつタイプ２糖尿病の感受性に影響していることが示唆された。涙腺・唾液腺合併に負の相関を示したLOC101928923遺伝子は、いまだ機能不明であるが、non-coding RNA遺伝子として多くの生体内作用に影響を及ぼしている。

研究成果

• [雑誌論文] Mechanisms of Lower Bile Duct Stricture in Autoimmune Pancreatitis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Maruyama M, Ito T, Maruyama M, Muraki T, Hamano H, Hasebe O, Kawa S,
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 43 ページ: 255-260
  • DOI: 10.1097/01.mpa.0000437323.52598.20.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Features of a New Disease Concept, IgG4-related Thyroiditis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Maruyama M, Ito T, Fujinaga Y, Ozaki Y, Maruyama M, Kodama R, Muraki T, Hamano H, Arakura N, Kadoya M, Suzuki S, Komatsu M, Shimojo H, Notohara K, Uchida M, Kawa S.
  • 雑誌名: Scand J Rheumatol 巻: 42 ページ: 325-30
  • DOI: 10.3109/03009742.2012.761281.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two siblings with type 1 autoimmune pancreatitis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Maruyama M, Ito T, Kanai K, Oguchi T, Muraki T, Hamano H, Arakura N, Ota M, Kawa S.
  • 雑誌名: Int Med 巻: 52 ページ: 895-899
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of a Serum IgG4 Cut-off Value for the Differential Diagnosis of IgG4-related Sclerosing Cholangitis- A Japanese Cohort. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohara H, Nakazawa T, Kawa S, Kamisawa T, Shimosegawa T, Uchida K, Hirano K, Nishino T, Hamano H, Kanno A, Notohara K, Hasebe O, Muraki T, Ishida E, Naitoh I, Okazaki K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 28 ページ: 1247-51
  • DOI: 10.1111/jgh.12248.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type 1 Autoimmune Pancreatitis Can Transform into Chronic Pancreatitis: A Long-Term Follow-Up Study of 73 Japanese Patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Maruyama M, Arakura N, Ozaki Y, Watanabe T, Ito T, Yoneda S, Maruyama M, Muraki T, Hamano H, Matsumoto A, Kawa S.
  • 雑誌名: Int J Rheumatol. 巻: 2013 ページ: -
  • DOI: 10.1155/2013/272595.
  • 査読あり
• [雑誌論文] IgG4-related disease-like fibrosis as an indicator of IgG4-related lymphadenopathy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Uehara T, Masumoto J, Yoshizawa A, Kobayashi Y, Hamano H, Kawa S, Oki K, Oikawa N, Honda T, Ota H.
  • 雑誌名: Ann Diagn Pathol 巻: 17 ページ: 416-20
  • DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2013.04.010.
  • 査読あり
• [雑誌論文] International Consensus Diagnostic Criteria for Autoimmune Pancreatitis and its Japanese Amendment Have Improved Diagnostic Ability over Existing Criteria (2013)
  • 著者名/発表者名: Maruyama M, Watanabe T, Kanai K, Oguchi T, Muraki T, Hamano H, Arakura N, Kawa S.
  • 雑誌名: Gastroenterol Res Pract 巻: 2013 ページ: -
  • DOI: 10.1155/2013/456965.
  • 査読あり
• [学会発表] Risk HLA allele for predisposition to type I autoimmune pancreatitis (2014)
  • 著者名/発表者名: Ota M, Kawa S, Oguchi T, Watanabe T, Maruyama M, Kanai K, Muraki T, Hamano H, Arakura N.
  • 学会等名: International Symposium on IgG4-RD & Associated Conditions
  • 発表場所: Honolulu （アメリカ）
  • 年月日: 20140216-20140219
• [学会発表] Long Term Outcomes of Type 1 Autoimmune Pancreatitis: Development to Pancreatic Stone Formation and Chronic Pancreatitis (2014)
  • 著者名/発表者名: Maruyama M, Watanabe T, Kanai K, Oguchi T, Asano J, Ito T, Ozaki Y, Muraki T, Hamano H, Arakura N, Matsumoto A, Kawa S.
  • 学会等名: International Symposium on IgG4-RD & Associated Conditions
  • 発表場所: Honolulu（アメリカ）
  • 年月日: 20140216-20140219
• [学会発表] Clinical Features of a New Disease Concept, IgG4-related Thyroiditis (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Maruyama M, Ito T, Fujinaga Y, Ozaki Y, Maruyama M, Kodama R, Muraki T, Hamano H, Arakura N, Kadoya M, Suzuki S, Komatsu M, Shimojo H, Notohara K, Uchida M,Kawa S.
  • 学会等名: International Symposium on IgG4-RD & Associated Conditions
  • 発表場所: Honolulu（アメリカ）
  • 年月日: 20140216-20140219
• [学会発表] Association studies to identify susceptible genes for lachrymal/salivary gland lesions in type I autoimmune pancreatitis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oguchi T, Hamano H, Kawa S, Ota M.
  • 学会等名: International Symposium on IgG4-RD & Associated Conditions
  • 発表場所: Honolulu（アメリカ）
  • 年月日: 20140216-20140219
• [学会発表] Two siblings with type 1 autoimmune pancreatitis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanai K, Watanabe T, Maruyama M, Oguchi T, Asano J, Ito T, Ozaki Y, Muraki T, Hamano H, Arakura N, Ota M, Kawa S
  • 学会等名: International Symposium on IgG4-RD & Associated Conditions
  • 発表場所: Honolulu（アメリカ）
  • 年月日: 20140216-20140219
• [学会発表] 自己免疫性膵炎における涙腺・唾液腺病変合併症例の臨床的特徴. (2013)
  • 著者名/発表者名: 小口貴也、金井圭太、渡邉 貴之、丸山 真弘、村木 崇、浜野英明、新倉則和、川 茂幸
  • 学会等名: 第55回日本消化器病学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20131009-20131012
• [学会発表] 膵腫瘍マーカーはIgG4の自己免疫性膵炎と膵癌の鑑別能を補完できるか？ (2013)
  • 著者名/発表者名: 金井圭太、小口貴也、丸山 真弘、渡邉 貴之、村木 崇、浜野英明、新倉則和、川 茂幸.
  • 学会等名: 第55回日本消化器病学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20131009-20131012
• [学会発表] 自己免疫性膵炎の国際コンセンサス基準と改定診断基準2011の検証 (2013)
  • 著者名/発表者名: 丸山真弘、渡邊貴之、川茂幸
  • 学会等名: 第44回日本膵臓学会大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20130726-20130726
• [学会発表] 自己免疫性膵炎国際コンセンサス診断基準と本邦診断基準2011の検証 (2013)
  • 著者名/発表者名: 丸山真弘、川茂幸
  • 学会等名: 第55回日本消化器病学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-10-09
• [図書] The autoimmune diseases (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawa S, Hamano H, Kiyosawa K.
  • 総ページ数: 1134 (935- 949)
  • 出版者: Academic Press,
• [図書] IgG4-related Disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawa S, Kawano M
  • 総ページ数: 237 (3-7)
  • 出版者: Springer Japan
• [図書] IgG4-related Disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawa S, Watanabe T, Ito T, Maruyama M, Ozaki Y, Muraki T, Hamano H, Arakura N.
  • 総ページ数: 237 (13-17)
  • 出版者: Springer Japan
• [図書] IgG4-related Disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawano M. Yamada K, Kawa S,
  • 総ページ数: 237 (45-50)
  • 出版者: Springer Japan