心筋における細胞内レニンと（プロ）レニン受容体の役割

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23591036
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 加藤 秀樹 浜松医科大学, 医学部, 助教 (80314029)
• 研究分担者: 早乙女 雅夫 浜松医科大学, 医学部附属病院, 助教 (70509512) ; 佐藤 洋 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (30293632) ; 林 秀晴 浜松医科大学, 医学部, 教授 (50135258)
• キーワード: レニン / 糖尿病 / 虚血再灌流障害 / ミトコンドリア

研究概要

前年度までの研究で、糖尿病ﾗｯﾄの灌流心を用いた実験において、糖尿病心筋では非糖尿病心筋に比べて虚血による心筋障害が少ない（虚血耐性を有する）こと、虚血時に心筋細胞内の細胞質とﾐﾄｺﾝﾄﾞﾘｱにﾚﾆﾝが発現し、特にﾐﾄｺﾝﾄﾞﾘｱでの発現が亢進していることを明らかにした。この糖尿病心筋におけるﾚﾆﾝの発現による虚血耐性は、ｱﾝｷﾞｵﾃﾝｼﾝ受容体拮抗薬（ARB）によって抑制されなかったが、直接ﾚﾆﾝ阻害剤（DRI）により抑制された。これらの結果は、糖尿病心筋の虚血耐性には、ﾚﾆﾝ・ｱﾝｷﾞｵﾃﾝｼﾝ・ｱﾙﾄﾞｽﾃﾛﾝ系を介した経路とは異なる、細胞内ﾚﾆﾝによる直接効果が関与していることを示唆している。
最終年度は、糖尿病心心筋の虚血耐性に細胞内ﾚﾆﾝが関与する機構を明らかにするために、ﾐﾄｺﾝﾄﾞﾘｱ機能と細胞内ﾚﾆﾝとの関連について検討した。虚血中に発現が増加しﾐﾄｺﾝﾄﾞﾘｱの膜電位を脱分極させる脱共役タンパク質（UCP2）は糖尿心筋では発現が抑制されていた。心筋細胞にﾚﾆﾝを投与するとUCP2の発現は抑制され、一方で、酸化的リン酸化の指標となるNADP/NADPH比はﾚﾆﾝの投与により増加した。さらに、ﾚﾆﾝは心筋の生存に必要な高エネルギーリン酸（ATP）の産生を保持することも明らかにした。これらの結果は、ﾚﾆﾝがUCP2の抑制と酸化的リン酸化の活性化により、虚血中のﾐﾄｺﾝﾄﾞﾘｱ膜電位の脱分極を抑制してﾐﾄｺﾝﾄﾞﾘｱ機能を保持することを示唆している。
本研究により、糖尿病心筋では、細胞内ﾚﾆﾝがﾐﾄｺﾝﾄﾞﾘｱ機能の保持と細胞死の予防に関与していることが明らかになり、従来のﾚﾆﾝ・ｱﾝｷﾞｵﾃﾝｼﾝ・ｱﾙﾄﾞｽﾃﾛﾝ系とは異なる細胞内ﾚﾆﾝによる生理的および病態生理的役割という新しい概念を提唱している。

研究成果

• [雑誌論文] Distribution of late gadolinium enhancement in end-stage hypertrophic cardiomyopathy and dilated cardiomyopathy: differential diagnosis and prediction of cardiac outcome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Machii M, Satoh H, Shiraki K, Saotome M, Urushida T, Katoh H, Takehara Y, Sakahara H, Ohtani H, Wakabayashi Y, Ukigai H, Tawarahara K, Hayashi H.
  • 雑誌名: Magn Reson Imaging. 巻: 32 ページ: 118-124
  • DOI: 10.1016/j.mri.2013.10.011.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microtubule disorganization affects the mitochondrial permeability transition pore in cardiac myocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kumazawa A, Katoh H, Nonaka D, Watanabe T, Saotome M, Urushida T, Satoh H, Hayashi H.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 78 ページ: 1026-1015
• [雑誌論文] Roles of mitochondrial fragmentation and reactive oxygen species in mitochondrial dysfunction and myocardial insulin resistance. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Saotome M, Nobuhara M, Sakamoto A, Urushida T, Katoh H, Satoh H, Funaki M, Hayashi H.
  • 雑誌名: Exp Cell Res. 巻: 323 ページ: 314-325
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2014.02.027.
• [雑誌論文] Pregnancy-related acute myocardial infarction in Japan: a review of epidemiology, etiology and treatment from case reports. (2013)
  • 著者名/発表者名: Satoh H, Sano M, Suwa K, Saotome M, Urushida T, Katoh H, Hayashi H.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 77 ページ: 725-723
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2013.02.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial dysfunction caused by saturated fatty acid loading induces myocardial insulin-resistance in differentiated H9c2 myocytes: a novel ex vivo myocardial insulin-resistance model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nobuhara M, Saotome M, Watanabe T, Urushida T, Katoh H, Satoh H, Funaki M, Hayashi H.
  • 雑誌名: Exp Cell Res. 巻: 319 ページ: 955-966
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2013.02.004.
  • 査読あり
• [学会発表] Intracellular renin prevents ischemic injury by modulating mitochondrial function in diabetic heart. (2013)
  • 著者名/発表者名: Daishi Nonaka
  • 学会等名: American Heart Association 2013 Scientific Sessions
  • 発表場所: Dallas, United States
  • 年月日: 20131116-20131120
• [学会発表] Non-secretory renin prevents ischemic injury by modulating mitochondrial function in diabetic heart (2013)
  • 著者名/発表者名: Daishi Nonaka
  • 学会等名: ESC Congress 2013
  • 発表場所: Amsterdam, Netherlands
  • 年月日: 20130830-20130904
• [学会発表] Non-secretory renin prevents ischemic injury by modulating mitochondrial function in diabetic heart. (2013)
  • 著者名/発表者名: Daishi Nonaka
  • 学会等名: XXI ISHR World Congress
  • 発表場所: San Diego, United States
  • 年月日: 20130630-20130704