研究課題
25年度はR2474S KIマウスにおいてDantroleneがRyR2に対するcalmodulinの親和性に与える影響について検討した。蛍光ラベルしたcalmodulin(F-CaM)の親和性はcAMP投与で低下したが、domain zipperであるdantroleneの投与でほぼ正常化した。催不整脈性をwhole cell patch clampを用いて解析し、悪性高熱症の治療薬であるDantroleneがCalmodulinのRyR2に対するaffinityを高めることでDADやTAを抑制し、抗不整脈効果を発揮することがわかった。以上の結果は不整脈における新しい治療ターゲットとしてRyR2に対するCalmodulinの親和性という全く新しいターゲットを設定できた点で非常に意義深い。研究機関全体を通してはK201 binding coreの構造について、S2266Lのmutation部位とK201bindig siteがloop状になっている構造についての解析ができた。さらにK201 dinding coreの下流にあるcalmodulinの結合解離という新たなシグナルについても解析を行った。結果JTV binding coreのシグナルがcalmodulinの解離を経てチャネル孔へ伝えられることがわかった。これによって治療ターゲット分子としてのリアノジン受容体の中でのさらに細かい治療ターゲットドメインを２つ同定できた。以上初期の目標を到達できた。
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Biochem Biophys Res Commun
巻: 448(1) ページ: 1-7
10.1016/j.bbrc.2014.03.152
