リアノジン受容体分子内のＫ２０１結合コアをターゲットとした不整脈治療の実用化

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23591082
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 山本 健 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50363122)
• 研究分担者: 小林 茂樹 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (90397993)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: リアノジン受容体 / K201 / E-C coupling / 致死的不整脈

研究概要

K201 binding coreの構造について、S2246Lのmutation部位とK201 binding siteがloop状になっている構造についての解析ができた。さらにK201 binding coreの下流にあるcalmodulinの結合解離という新たなシグナルを解析し、K201 binding coreのシグナルがcalmodulinの解離を経てチャネル孔へ伝えられることがわかった。これによって治療ターゲット分子としてのリアノジン受容体のなかで治療ターゲットドメインを２つ同定できた。

研究成果

• [雑誌論文] Enhanced binding of calmodulin to RyR2 corrects arrhythmogenic channel disorder in CPVT-associated myocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukuda M, Yamamoto T, Nishimura S, Kato T, Murakami W, Hino A, Ono M, Tateishi H, Oda T, Okuda S, Kobayashi S, Koseki N, Kyushiki H, Yano M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 448(1) ページ: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.03.152
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced binding of calmodulin to the ryanodine receptor corrects contractile dysfunction in failing hearts (2012)
  • 著者名/発表者名: Hino A, Yano M, Kato T, Fukuda M, Suetomi T, Ono M, Murakami W, Susa T, Okuda S, Doi M, Kobayashi S, Yamamoto T, Koseki N, Kyushiki H, Ikemoto N, Matsuzaki M
  • 雑誌名: Cardiovasc Res. 巻: 96(3) ページ: 433-43
  • DOI: 10.1093/cvr/cvs271
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutation-linked defective interdomain interactions within ryanodine receptor cause aberrant Ca²⁺release leading to catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (2011)
  • 著者名/発表者名: Suetomi T, Yano M, Uchinoumi H, Fukuda M, Hino A, Ono M, Xu X, Tateishi H, Okuda S, Doi M, Kobayashi S, Ikeda Y, Yamamoto T, Ikemoto N, Matsuzaki M
  • 雑誌名: Circulation 巻: 124(6) ページ: 682-94
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA
  • 査読あり
• [学会発表] Symposium Dissociation of Calmodulin from RyR2 Plays a Key Role in Diastolic Ca2+ Leak from Sarcoplasmic Reticulum in Pressure-overload Heart Failure (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Yamamoto
  • 学会等名: The 78th Annual scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: 東京国際フォーラム,東京
  • 年月日: 2014-03-21
• [学会発表] Cardiomyocyte Ryanodine Receptor (RyR2) Oxidation in situ Causes Defective Interdomain Interaction and Reduces Calmodulin (CaM) Binding (2014)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Oda, Takeshi Yamamoto, Shigehiko Nishimura, Takayoshi Katoh, Masakazu Fukuda, Shinichi Okuda, Shigeki Kobayashi, Masafumi Yano
  • 学会等名: The 78th Annual scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: 東京国際フォーラム,東京
  • 年月日: 2014-03-21
• [学会発表] Mapping the Binding Site of RyR2"Unzipping"Peptide (DPc10) by Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET) in Permeabilized Cardiomyocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Oda, Takeshi Yamamoto, Shigehiko Nishimura, Takayoshi Katoh, Masakazu Fukuda, Shinichi Okuda, Shigeki Kobayashi, Masafumi Yano
  • 学会等名: The 78th Annual scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: 東京国際フォーラム,東京
  • 年月日: 2014-03-21
• [学会発表] Dantrolene Corrects Aberrant Ca2+ Release and Improves Calmodulin Bindingto RyR2 in CPVT-associated Mutation (2014)
  • 著者名/発表者名: Masakazu Fukuda, Takeshi Yamamoto, Shigehiko Nishimura, Takayoshi Katoh, Shinichi Okuda, Tetsurou Oda, Shigeki Kobayashi, Masafumi Yano
  • 学会等名: The 78th Annual scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: 東京国際フォーラム,東京
  • 年月日: 2014-03-21
• [学会発表] Enhanced Binding of Calmodulin to the Ryanodine Receptor Corrects Abnormal Calcium Handling in Pressure Over Loaded Heart Failure (2014)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Katoh, Takeshi Yamamoto, Shigehiko Nishimura, Takeki Myoren, Wakako Murakami, Masakazu Fukuda, Makoto Ohno, Hiroki Tateishi, Mamoru Mochizuki, Tetsuro Oda, Shinichi Okuda, Shigeki Kobayashi, Masafumi Yano
  • 学会等名: The 78th Annual scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: 東京国際フォーラム,東京
  • 年月日: 2014-03-21
• [学会発表] Dantrolene May Suppress Arrhythmogenesis by Inhibition of CaMKII-mediated Aberrant Ca2+ Release Within the Ryanodine Receptor in Cardiac Troponin T-related Familial Hypertrophic Cardiomyopathy (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Okuda, Masakazu Fukuda, Takayoshi Katoh, Shigehiko Nishimura, Shigeki Kobayashi, Takeshi Yamamoto, Masafumi Yano
  • 学会等名: 86th Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: Dallas USA(Poster)
  • 年月日: 2013-11-16
• [学会発表] Dantrolene Inhibits Aberrant Ca2+ Release and Arrhythmogenesis via Enhancing Binding of Calmodulin to RyR2 in CPVT-Associated Mutation (2013)
  • 著者名/発表者名: Masakazu Fukuda, Takeshi Yamamoto, Shigehiko Nishimura, Takeki Myouren, Takayoshi Katoh, Wakako Murakami, Makoto Ono, Tetsuro Oda, Shinichi Okuda, Shigeki Kobayashi, Masafumi Yano
  • 学会等名: 86th Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: Dallas USA(Oral)
  • 年月日: 2013-11-16
• [学会発表] Fixing Ca2+ Leakage From Cardiac Ryanodine Receptor by Low-dose ofβBlocker Safely Enhances Inotropic Response to Milrinone in Acute Heart Failure (2012)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Kobayashi, Wakako Murakami, Takayoshi Kato, Masakazu Fukuda, Akihiro Hino, Hiroki Tateishi, Takeshi Yamamoto, Masafumi Yano, Masunori Matsuzaki
  • 学会等名: 85th Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: Los Angeles USA(Oral)
  • 年月日: 2012-11-03