研究課題
背景および目的）心不全の病態形成にはその分子基盤としてミトコンドリア機能不全がある。心不全患者および心不全モデルマウスの心筋mtDNAはともに低下し、遺伝子導入によるミトコンドリアDNA(mtDNA)の量的維持はミトコンドリア機能維持、細胞の恒常性の維持を可能とすることが示唆されている。本研究では、mtDNAの量的維持を合成蛋白により可能とし、さらにmtDNA増加が抗リモデリング効果を示すことを目的とした。方法および結果）1) リコンビナントTFAMの作成とmtDNA増加系の確立：ミトコンドリアDNAを細胞内で増加させる手段として、リコンビナントTFAMを作成した。TFAMは、ミトコンドリア移行因子を付加することで、速やかにミトコンドリア内に入り、mtDNAを容量依存性に増加させ、100 nMでは1.5倍程度に増加させることができた。2) mtDNAによるNFATの抑制および心肥大の抑制：Angiotensin II (AngII)およびEndotherine-1 (ET-1)によってNFATの活性化が生じることが知られている。そこで我々は、AngIIまたはET-1によるNFAT活性化に対するmtDNAの影響を検討した。仔ラット心筋細胞において、リコンビナントTFAMによるmtDNAコピー数の増加によりAngIIによる活性酸素産生, ミトコンドリアからのCa2+放出が抑制された。さらにCalcineurin-NFAT経路が抑制され、細胞肥大が抑制された。結論）リコンビナントTFAMの導入により、mtDNAが増加し、心筋細胞肥大が抑制された。その機序の少なくとも一部として、ミトコンドリア由来の活性酸素を介した細胞内Ca過負荷、NFAT活性化の抑制が関与していることが明らかとなった。
すべて 2013
すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (2件) (うち招待講演 2件)
J Mol Cell Cardiol.
巻: 64C ページ: 30-38
10.1016/j.yjmcc
PLoS One.
巻: 8 ページ: e67642
10.1371/journal.pone.0067642.
