蛋白脱アセチル化酵素ＳＩＲＴ１の核移行誘導による心不全治療の開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23591085
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 丹野 雅也 札幌医科大学, 医学部, 講師 (00398322)
• 研究分担者: 三浦 哲嗣 札幌医科大学, 医学部, 教授 (90199951) ; 堀尾 嘉幸 札幌医科大学, 医学部, 教授 (30181530)
• キーワード: SIRT1 / 心不全

研究概要

下等生物で寿命を延長することが知られる蛋白脱アセチル化酵素SIRT1は酸化ストレスによる細胞死を抑制し(Tanno et al.J Biol Chem. 2007)、SIRT1活性化薬レスベラトロールは拡張型心筋症の動物モデルであるTO-2ハムスターの心不全進展を抑制し、死亡率を低下させた(Tanno et al. J Biol Chem. 2010)。レスベラトロールによる心不全抑制作用は他の心不全モデルであるジストロフィン欠損モデルマウス(mdx)でも観察された。すなわち、心エコー検査により計測した心筋弛緩速度を心筋拡張能の指標として評価するとmdxで観察される心筋拡張障害はレスベラトロールにより改善された。さらに、臨床的に頻度の高い疾患におけるSIRT1活性化薬の将来的な臨床応用が可能かを検討するため、次に糖尿病による心筋障害モデルを用いた。2型糖尿病モデルであるOtsuka Long Evans Tokushima Fatty (OLETF)ラットにおいてカテーテルにより心室内のpressure-volume loopで心機能を評価したところ、安静時には異常を認めなかったものの、Phenylephrineによる圧負荷下では拡張能障害が顕著となった。この拡張能障害にはSERCA2の発現低下や細胞骨格蛋白Titinのアイソフォームやリン酸化状態の変化は関与していなかった。メタボローム解析を行ったところ、OLETFの心筋組織ではphenylephrineによる圧負荷後に対照の心筋組織と比較してATPが34%低下しており、このATPの低下にはAMP deaminaseの活性亢進が寄与していることがわかった。現在、SIRT1活性化薬のレスベラトロール投与が糖尿病心筋代謝に及ぼす影響をメタボロームにより解析中である。

研究成果

• [雑誌論文] Reversal of metabolic shift in post-infarct remodelled hearts: possible novel therapeutic approach. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanno M, Kuno A.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 97 ページ: 195-196
  • DOI: 10.1093/cvr/cvs364.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resveratrol improves cardiomyopathy in dystrophin-deficient mice through SIRT1 protein-mediated modulation of p300 protein (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuno A, Hori YS, Hosoda R, Tanno M, Miura T, Shimamoto K, Horio Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288 ページ: 5963-5972
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.392050.
• [学会発表] Insufficient ATP supply due to excessive degradation of adenine nucleotides underlies afterload - induced diastolic dysfu nction in type 2 diabetic heart (2013)
  • 著者名/発表者名: Kouzu H, Miki T, Tanno M, Kuno A, Yano T, Murase H, To bisawa T, Ogasawara M, Miura T
  • 学会等名: 日本心不全学会
  • 発表場所: 大宮
  • 年月日: 20131128-20131130
• [学会発表] Type 2 diabetes induces ventricular electrical remode ling with a transmural gradient (2013)
  • 著者名/発表者名: Tobisawa T, Sato T, Yuda S, Miki T, Tanno M, Kuno A, Kobayashi T, Akasaka H, Tohse N, Miura T.
  • 学会等名: European Society of Cardiology
  • 発表場所: Amsterdam
  • 年月日: 20130831-20130904