ＭＵＲＣによる心筋細胞のカベオラとトランスポートソームの制御機構の解明

2011 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 23591088
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 上山 知己 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (80379388)
• 研究期間 (年度): 2011-04-28 – 2014-03-31
• キーワード: カベオラ / 心筋細胞 / MURC / cavin family

研究概要

MURCのカベオラの形態に対する作用を検討するため、心筋細胞のカベオラのサイズを心臓にMURCを過剰発現させたトランスジェニック(MURC-Tg)マウスと野生型(WT)マウスで比較検討したところ、MURC-TgマウスではWTマウスに比べカベオラのサイズが増大しておりMURCがカベオラの形態を制御していることを見出した。次に、心筋細胞のカベオラに集積していることが示されているβ１受容体やα１受容体とMURCの局在を検討したところ、MURCがβ１受容体やα１受容体と心筋細胞の細胞膜で共局在していることを明らかにした。さらに、MURCを培養心筋細胞においてMURCをknockdownするとβ１受容体やα１受容体を介したシグナルが抑制されることを見出した。これまでに我々は、coiled-coil domainを欠失させたMURC (MURCΔCC)は、培養心筋細胞の細胞膜に局在しなくなることを見出している。MURCΔCCの生体内での作用を検討するためにMURCΔCCを心臓に過剰発現するトランスジェニック(MURCΔCC-Tg)マウスを作出し、生体内でのMURCΔCCの局在について検討を行ったところ、培養心筋細胞と同様に細胞膜への局在がカベオリン-３と共に損なわれ、著明な心機能低下と心室内伝導障害を呈することを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

MURCが心筋細胞の細胞膜上に局在することが、心筋細胞の機能を維持するのに重要であることを明らかにできたため。

今後の研究の推進方策

MURCのβ１受容体やα１受容体を介したシグナル伝達における役割とその分子機構を明らかにし、MURCによる生体恒常性維持および心疾患発症の分子機構の検討する。

次年度の研究費の使用計画

実験に必要な消耗品の購入と研究領域の情報収集や研究成果の発表のための学会発表や論文投稿などに使用予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Early Inflammatory Reactions in Atherosclerosis Are Induced by Tyrosine Kinase Proline-Rich Tyrosine Kinase/Reactive Oxygen Species-Mediated Release of Tumor Necrosis Factor-α and Subsequent Activation of the p21Cip1/Ets-1/p300 System. (2011)
  • 著者名/発表者名: Katsume A, Okigaki M, Matsui A, Che J, Adachi Y, Kishita E, Yamaguchi S, Ikeda K, Ueyama T, Matoba S, Yamada H, Matsubara H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 31 ページ: 1084-1092
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.110.221804
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apoptosis regulator through modulating IAP expression (ARIA) controls the PI3K/Akt pathway in endothelial and endothelial progenitor cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Koide M, Ikeda K, Akakabe Y, Kitamura Y, Ueyama T, Matoba S, Yamada H, Okigaki M, Matsubara H.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 108 ページ: 9472-9477
  • DOI: 10.1073/pnas.1101296108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Genetic and Functional Characterization Implicate Muscle-Restricted Coiled-Coil Gene (MURC) as a Causal Gene for Familial Dilated Cardiomyopathy. (2011)
  • 著者名/発表者名: Rodriguez G, Ueyama T, Ogata T, Czernuszewicz G, Tan Y, Dorn GW 2nd, Bogaev R, Amano K, Oh H, Matsubara H, Willerson JT, Marian AJ.
  • 雑誌名: Circ Cardiovasc Genet. 巻: 4 ページ: 349-358
  • DOI: 10.1161/CIRCGENETICS.111.959866
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of bcl-2 during the senescence exacerbates the impaired angiogenic functions in endothelial cells by deteriorating the mitochondrial redox state. (2011)
  • 著者名/発表者名: Uraoka M, Ikeda K, Kurimoto-Nakano R, Nakagawa Y, Koide M, Akakabe Y, Kitamura Y, Ueyama T, Matoba S, Yamada H, Okigaki M, Matsubara H.
  • 雑誌名: Hypertension. 巻: 58 ページ: 254-263
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.176701
  • 査読あり
• [学会発表] MURC regulates proliferation of vascular smooth muscle cells through the Rho/ROCK pathway. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi N, Ogata T, Miyagawa K, Naito D, Taniguchi T, Amano K, Ueyama T, Matsubara H.
  • 学会等名: 第75回日本循環器学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011年8月3-4日
• [学会発表] MURC, muscle-restricted coiled-coil protein, is a component of the caveolin-cavin complex and regulates caveolae morphology in cardiomyocytes. (2011)
  • 著者名/発表者名: Naito D, Amano K, Ogata T, Taniguchi T, Nakanishi N, Miyagawa K, Hayashi YK, Morimoto T, Ueyama T, Matsubara H.
  • 学会等名: 第75回日本循環器学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011年8月3-4日
• [学会発表] NFAT5 is essential for mesodermal and cardiomyogenic differentiation through regulating the canonical Wnt pathway. (2011)
  • 著者名/発表者名: Adachi A, Takahashi T, Imoto H, Nakanishi N, Kangawa H, Ueyama T, Matsubara H.
  • 学会等名: 第75回日本循環器学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011年8月3-4日
• [学会発表] MURC/Cavin-4のRho/ROCK pathwayを介した血管平滑筋機能制御メカニズムの検討． (2011)
  • 著者名/発表者名: 中西直彦，小形岳寛，宮川浩太郎，内藤大督，谷口琢也，天野克也，上山知己，松原弘明．
  • 学会等名: 第34回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 宇都宮
  • 年月日: 2011年10月20‐22日