内皮機能障害から動脈硬化へ至る分子機構の解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23591101
• 研究機関: 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立成人病センター(研究所)
• 研究代表者: 黒田 忠 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立成人病センター(研究所), その他部局等, その他 (60403078)
• 研究分担者: 中岡 良和 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90393214)
• キーワード: 動脈硬化 / 血管炎症 / 内皮 / Gab1 / KLF2 / トランスジェニックマウス

研究概要

研究代表者らは、これまでドッキングタンパク質Gab1の内皮細胞機能維持における機能解明を進めてきた。Gab1内皮細胞特異的欠損（Gab1ECKO)マウスを詳細に解析して、下肢虚血ストレス時のHepatocyte Growth Factor依存性の血管新生が障害されて、血管新生不全を呈することを報告した（Shioyama et al. Circ Res 108, 664, 2011)。さらに動脈硬化予防における内皮細胞でのGab1の機能を明らかにする目的で、Gab1ECKOマウスとApoE欠損マウスを交配して、二重欠損マウス（Gab1ECKO/ApoEKO）を作製した。AngiotensinII（AngII）負荷を浸透圧ポンプにて（500ng/min/kg)すると、ApoEKOマウスに比して動脈硬化形成と動脈瘤形成が有意に亢進していた。この原因としては、Gab1ECKOマウスの内皮細胞ではベースの転写因子KLF2、KLF4の発現が低下していたことと関連している可能性が示唆された（Higuchi et al. Circ J.76,2031, 2012)。Gab1の内皮細胞保護機能の背景に、ずり応力依存性のERK5活性化との関連があると仮説をたてて、HUVECに対してずり応力刺激を加えて、ERK5活性化、KLF2発現誘導におけるGab1の役割をadenovirusベクターによる過剰発現（Gab1野生型、SHP2結合不能優性抑圧変異体）やGab1のsiRNAによるノックダウンを用いて検討した。しかし、Gab1のERK5活性化への関与はin vitroでHUVECにずり応力をかける刺激では認めることが出来なかった。Gab1の内皮保護を媒介するシグナルの候補を今後も検討を続けたい。

研究成果

• [雑誌論文] Tocilizumab for the Treatment of the Patients with Refractory Takayasu Arteritis (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka Yoshikazu, Higuchi Kaori, Arita Yoh, Otsuki Michio, Yamamoto Kaori, Hashimoto-Kataoka Takahiro, Yasui Taku, Ikeoka Kuniyasu, Ohtani Tomohito, Sakata Yasushi, Shima Yoshihito, Kumanogoh Atsushi, Yamauchi-Takihara Keiko, Tanaka Toshio, Kishimoto Tadamitsu, Komuro Issei
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 54 ページ: 405-411
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiopoietin-1 guides directional angiogenesis through integrin αvβ5 signaling for recovery of ischemic retinopathy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Lee J, Kim KE, Choi DK, Jang JY, Jung JJ, Kiyonari H, Shioi G, Chang W, Suda T, Mochizuki N, Nakaoka Y, Komuro I, Yoo OJ, Koh GY.
  • 雑誌名: Sci Transl Med. 巻: 5 ページ: 10.1126
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.3006666.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiopoietin-1 Suppresses Choroidal Neovascularization and Vascular Leakage. (2013)
  • 著者名/発表者名: Lee J, Park DY, Park DY, Park I, Chang W, Nakaoka Y, Komuro I, Yoo OJ, Koh GY.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1167/iovs.14-13897.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 高安動脈炎の診断と治療 -生物学的製剤による治療の現状に焦点を当てて (2013)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 246 ページ: 5-11
• [雑誌論文] Interleukin-6 シグナル制御による肺動脈性肺高血圧症の治療の可能性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 雑誌名: 日本循環器学会専門医誌 循環器専門医 巻: 21 ページ: 271-276
• [雑誌論文] 影山論文に対するEditorial Comment - 冠動脈・大動脈疾患を合併する巨細胞性動脈炎では厳密な慢性炎症のコントロールに留意する必要がある (2013)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 雑誌名: 心臓 巻: 45 ページ: 1293-1294
• [学会発表] Tocilizumab Ameliorates Vascular Inflammation and Clinical Symptoms in the Patients with Takayasu Arteritis Refractory to Glucocorticoids
  • 著者名/発表者名: Yoshikazu Nakaoka, Yoh Arita, Kaori Higuchi, Takahiro Hashimoto-Kataoka, Taku Yasui, Yasushi Sakata, Keiko Yamauchi-Takihara, Tadamitsu Kishimoto, Issei Komuro
  • 学会等名: 第30回国際心臓研究学会（ISHR）日本部会総会
  • 発表場所: La Valencia Hotel, San Diego, USA
• [学会発表] 抗Interleukin-6(IL-6)受容体抗体によるIL-6阻害療法は低酸素誘発性肺高血圧の病態形成を抑制する
  • 著者名/発表者名: 中岡良和、橋本崇弘、曽野部崇、瀧原圭子、白井幹康、小室一成
  • 学会等名: 第2回日本肺循環学会学術集会
  • 発表場所: 東京ステーションコンファレンス(東京都千代田区)
  • 招待講演
• [学会発表] Angiopoietin-1 is essential for coronary venogenesis in the developing heart
  • 著者名/発表者名: 中岡 良和
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 招待講演
• [学会発表] 血管形成研究の最前線「冠静脈形成の分子機構
  • 著者名/発表者名: 中岡良和、有田陽、松永太一、山下潤、小室一成
  • 学会等名: 第21回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 千里阪急ホテル(大阪府豊中市)
• [学会発表] 心筋由来のAngiopoietin-1は静脈洞内皮細胞の遊走と静脈分化の促進を通して冠静脈
  • 著者名/発表者名: 中岡良和、有田陽、小室一成
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県神戸市)
  • 招待講演
• [学会発表] Tocilizumab Ameliorates Vascular Inflammation and Clinical Symptoms in the Patients with Takayasu Arteritis Refractory to Glucocorticoids
  • 著者名/発表者名: Yoshikazu Nakaoka, Kaori Higuchi, Yoh Arita, Taku Yasui, Kuniyasu Ikeoka, Takeshi Masaki,Tomohito Ohtani, Keiko Yamauchi-Takihara, Yasushi Sakata, Issei Komuro
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京都千代田区)
• [学会発表] 心臓における冠血管発生
  • 著者名/発表者名: 中岡 良和
  • 学会等名: 第13回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府京都市)
  • 招待講演