血管内皮機能と血圧制御における脂肪酸結合タンパクの役割解明

2012 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 23591106
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 古橋 眞人 札幌医科大学, 医学部, 助教 (20563852)
• キーワード: 脂肪酸結合タンパク / 血管内皮 / 高血圧

研究概要

肥満、高血圧、糖尿病、脂質異常症等の危険因子の集積によるメタボリックシンドロームが、心筋梗塞や脳卒中等の動脈硬化疾患と関連している。脂質シャペロンファミリーのひとつである脂肪酸結合タンパクaP2 (FABP4/A-FABP)は、脂肪細胞とマクロファージに存在し、代謝および炎症反応の両側面からメタボリックシンドロームの成因に深く関わることが示唆されている。我々は、糖尿病および動脈硬化に対してaP2が新規の薬物治療ターゲットになりうることを示した。最近、分泌シグナルペプチドを有さないもののaP2が脂肪細胞から分泌されることが示された。さらには脂肪細胞/マクロファージ以外に末梢毛細管や傷害血管の血管内皮に異所性に発現する可能性が示唆された。しかしながら、それらの生理学的役割や意義については不明なままである。本研究の目的は、分泌型aP2および異所性aP2が血管内皮機能や血圧とどのように関連しているかを検討することである。
臨床血液サンプルを用いて血清aP2濃度を測定した。aP2濃度は正常血圧者に比べ無治療の本態性高血圧患者で有意に高値であった。aP2濃度は有意に年齢、BMI、血圧、中性脂肪値と正に、グルコースクランプで測定したインスリン感受性の指標 M値と負に相関した。重回帰分析では、年齢、性別、BMI、中性脂肪値で補正してもM値および血圧が独立したaP2濃度の説明変数であった。このことからaP2濃度の上昇は血圧上昇に関連することが示唆された。また、現在降圧薬によるaP2濃度の変動について検討中である。
マウス血管内皮傷害モデルにおいて、免疫組織学的解析から再生された血管内皮細胞にaP2が発現することを確認した。現在各種薬剤による効果とaP2の発現量について確認中である。さらに、aP2 KOマウスにおける血管内皮傷害モデル解析、血圧変動について検討中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

臨床サンプルで血清aP2濃度を測定し、統計学的解析を行った。高血圧との関連が見いだされ、降圧薬による効果の検討も開始している。
血管内皮傷害モデルを作成し、傷害血管内皮の再生部位にaP2の発現を確認し、各種薬剤による効果を検討中である。
aP2 KOマウスにおける血管内皮傷害モデル解析、血圧変動について検討中である。

今後の研究の推進方策

現在進行中の検討を継続していく。

次年度の研究費の使用計画

1. Wild-type, aP2-/-, mal1-/-, aP2-/-mal1-/-マウスの血圧経過を経時的に検討する。また、塩分負荷や各種高血圧マウスモデル(アンジオテンシン負荷、腎血管クリップ狭窄、5/6腎摘等)を作成し、血圧の変動を観察する。
2. Wild-type, aP2-/-, mal1-/-, aP2-/-mal1-/-マウスから分離培養した内皮細胞におけるFABPアイソフォームの発現の変化や炎症マーカー、血管作動性物質、酸化ストレスマーカーおよびインスリンシグナルを検討する。
当初予定していた学会参加を取りやめ、次年度に変更したこと、さらに、当初購入予定物品であったものが、所属の研究費から支払いが行われたことより、残額が生じているが、次年度に使用する予定である。また、「その他」で計上していた直接経費の残りは主に物品費として次年度に使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] 心血管・代謝疾患における脂質シャペロンおよび小胞体ストレス応答の解明と治療への応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人
  • 雑誌名: 医科学応用研究財団研究報告書 巻: 30 ページ: 194-197
• [雑誌論文] Elevation of fatty acid-binding protein 4 is predisposed by family history of hypertension and contributes to blood pressure elevation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ota H, Furuhashi M, Ishimura S, Koyama M, Okazaki Y, Mita T, Fuseya T, Yamashita T, Tanaka M, Yoshida H, Shimamoto K, Miura T.
  • 雑誌名: Am J Hypertens 巻: 25 ページ: 1124-1130
  • DOI: 10.1038/ajh.2012.88
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histopathology of the pancreas in fulminant type 1 diabetes after 23-year follow-up: a case report. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Miki T, Murakami N, Hirohashi Y, Kouzu H, Furuhashi M, Tanno M, Yuda S, Saitoh S, Hasegawa T, Miura T.
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 62 ページ: 827-829
  • DOI: 10.1111/pin.12017
  • 査読あり
• [雑誌論文] 代謝および心血管疾患における炎症と小胞体ストレス応答の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人
  • 雑誌名: 上原記念生命科学財団研究報告書 巻: 25 ページ: 146
• [雑誌論文] 心血管・代謝疾患における脂質シャペロンと小胞体ストレス応答の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人
  • 雑誌名: 持田記念財団年報 巻: H23 ページ: 245-247
• [雑誌論文] 腹部肥満とメタボリックシンドローム発症予防に関する新規分子マーカーを用いた地域住民縦断研究 (端野・壮瞥町研究) (2012)
  • 著者名/発表者名: 島本和明, 古橋眞人, 赤坂 憲, 石村周太郎, 大西浩文, 斉藤重幸
  • 雑誌名: 代謝異常治療研究基金研究業績集 巻: 38 ページ: 7-16
• [雑誌論文] 小胞体ストレスと心血管炎症 (2012)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 63 ページ: 386-387
• [学会発表] Elevation of Serum Fatty Acid-Binding Protein 4 Level in Young Normotensive Men with a Family History of Hypertension.
  • 著者名/発表者名: Mita T, Furuhashi M, Ota H, Ishimura S, Koyama M, Fuseya T, Tanaka M, Yoshida H, Shimamoto K, Miura T.
  • 学会等名: The 24th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
  • 発表場所: Sydney, Australia
• [学会発表] Elevation of Plasma Fatty Acid-Binding Protein 4 Level Contributes to Blood Pressure Elevation and Insulin Resistance in Essential Hypertension.
  • 著者名/発表者名: Fuseya T, Furuhashi M, Ota H, Ishimura S, Okazaki Y, Mita T, Yamashita T, Yoshida H, Shimamoto K, Miura T.
  • 学会等名: The 24th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
  • 発表場所: Sydney, Australia
• [学会発表] Serum FABP4 (A-FABP/aP2) and FABP5 (E-FABP/mal1) as Possible Biomarkers of Insulin Resistance and Coronary Atherosclerosis.
  • 著者名/発表者名: Okazaki Y, Furuhashi M, Ota H, Ishimura S, Koyama M, Yamashita T, Tanaka M, Yoshida H, Shimamoto K, Miura T.
  • 学会等名: The 24th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
  • 発表場所: Sydney, Australia
• [学会発表] Appropriate intensity anticoagulation with warfarin reduces risk of mortality in hemodialysis patients with atrial fibrillation.
  • 著者名/発表者名: Koyama M, Yamashita T, Okazaki Y, Ishimura S, Tanaka M, Togashi N, Furuhashi M, Yoshida H, Tsuchihashi K, Miura T.
  • 学会等名: American Society of Nephrology 2012
  • 発表場所: Chicago, U.S.A.
• [学会発表] Fusion of bone marrow-derived cells with podocytes increases in diabetic nephropathy.
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Fujimiya M, Koyama M, Okazaki Y, Tanaka M, Furuhashi M, Yoshida H, Miura T.
  • 学会等名: American Society of Nephrology 2012
  • 発表場所: Chicago, U.S.A.
• [学会発表] Local Production of Fatty Acid-Binding Protein 4 Leads to Coronary Atherosclerosis.
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Ishimura S, Ota H, Okazaki Y, Koyama M, Fuseya T, Mita T, Tanaka M, Yoshida H, Miura T. Local Production of Fatty Acid-Binding Protein 4 Leads to Coronary Atherosclerosis.
  • 学会等名: American Heart Association 2012
  • 発表場所: Los Angels, U.S.A.
• [学会発表] Endoplasmic Reticulum Stress Promotes Neointima Formation After Vascular Injury.
  • 著者名/発表者名: Ishimura S, Furuhashi M, Okazaki Y, Koyama M, Tanaka M, Mita T, Fuseya T, Yoshida H, Miura T.
  • 学会等名: American Heart Association 2012
  • 発表場所: Los Angels, U.S.A.
• [学会発表] Elevation of Fatty Acid-Binding Protein 4 is Predisposed by Family History of Hypertension and Contributes to Blood Pressure Elevation.
  • 著者名/発表者名: Fuseya T, Furuhashi M, Ota H, Ishimura S, Mita T, Akasaka H, Ohnishi H, Yoshida H, Saitoh S, Miura T.
  • 学会等名: American Heart Association 2012
  • 発表場所: Los Angels, U.S.A.
• [学会発表] シンポジウム7: 小胞体ストレスと内分泌代謝疾患. 小胞体ストレスセンサーとインスリン抵抗性
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人、三浦哲嗣、Gokhan S. Hotamisligil
  • 学会等名: 第85回日本内分泌学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病性腎症では骨髄由来細胞とポドサイトの細胞融合が増加する
  • 著者名/発表者名: 山下智久、吉田英昭、大野紘平、伏屋敬博、美田知宏、山本 諭、岡崎雄介、石村周太郎、田中希尚、古橋眞人、三浦哲嗣、安宅弘司、藤宮峯子
  • 学会等名: 第55回日本腎臓学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 心房細動合併の有無による血液透析患者の予後
  • 著者名/発表者名: 伏屋敬博、小山雅之、美田知宏、岡崎雄介、山下智久、石村周太郎、田中希尚、富樫信彦、伊藤洋輔、古橋眞人、吉田英昭、土橋和文、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第57回日本透析医学会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 本態性高血圧症の家族歴を有する若年正常血圧者における脂肪酸結合タンパク4とインスリン抵抗性の関連
  • 著者名/発表者名: 美田知宏、古橋眞人、太田英喜、石村周太郎、伏屋敬博、岡崎雄介、小山雅之、山下智久、田中希尚、吉田英昭、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第35回日本高血圧学会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 血管傷害後の新生内膜形成における小胞体ストレスの関与
  • 著者名/発表者名: 石村周太郎、古橋眞人、小山雅之、岡崎雄介、太田英喜、美田知宏、伏屋敬博、山下智久、田中希尚、吉田英昭、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第35回日本高血圧学会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] バイオマーカーとしての血中脂肪酸結合タンパクファミリーの比較検討
  • 著者名/発表者名: 伏屋敬博、古橋眞人、石村周太郎、太田英喜、小山雅之、岡崎雄介、美田知宏、田中希尚、吉田英昭、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第33回日本肥満学会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 高峰譲吉研究奨励賞受賞講演：メタボリックシンドロームにおける慢性炎症と脂肪酸結合タンパクの役割解明
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人
  • 学会等名: 第16回日本心血管内分泌代謝学会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 高血圧および動脈硬化における脂肪酸結合タンパク4 (FABP4/A-FABP/aP2)の臨床的役割の検討
  • 著者名/発表者名: 石村周太郎、古橋眞人、太田英喜、吉田英昭、島本和明、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第16回日本心血管内分泌代謝学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Symposium 5: Metabolic Syndrome and Obesity. Lipid Chaperones, Inflammation, and Metabolic Syndrome
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Ishimura S, Miura T
  • 学会等名: 第20回日本血管生物医学会
  • 発表場所: 徳島
  • 招待講演
• [学会発表] 小胞体ストレスセンサーPERKとインスリン抵抗性
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人、石村周太郎、美田知宏、伏屋敬博、三浦哲嗣、Gokahan S. Hotamisligil
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Local Production of Fatty Acid-Binding Protein 4 Contributes to Development of Coronary Stenosis
  • 著者名/発表者名: Ishimura S, Furuhashi M, Fuseya T, Mita T, Okazaki Y, Koyama M, Tanaka M, Yoshida H, Miura T.
  • 学会等名: 第77回日本循環器学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Fatty Acid-Binding Protein 4 Contributes to Obesity- and Insulin Resistance-Related Blood Pressure Elevation in the General Population
  • 著者名/発表者名: Mita T, Furuhashi M, Ishimura S, Fuseya T, Akasaka H, Ohnishi H, Yoshida H, Saitoh S, Miura T.
  • 学会等名: 第77回日本循環器学会
  • 発表場所: 横浜