新規遺伝子ＡＲＩＡによる血管新生・血管発生制御機構の解明と虚血性疾患への治療応用

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23591107
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 池田 宏二 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90423871)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: 血管新生 / 血管内皮細胞 / PI3K / Akt

研究概要

私達は血管内皮細胞の機能を調節する新規遺伝子ARIAを世界に先駆けて発見した。本研究課題ではARIA欠損マウスを用いて、生体内におけるARIAの機能を解析した。ARIA欠損マウスは野生型マウスと比較して虚血誘導性の血管新生が著明に亢進していた。この機能亢進は血管内皮細胞および血管内皮前駆細胞におけるPI3K/Aktシグナルが増強することで生じることがわかった。さらに私達はin silicoスクリーニングにより、ARIAの機能を阻害する低分子化合物を発見した。ARIA阻害剤は虚血性疾患に対する新しい治療薬として有望である。

研究成果

• [雑誌論文] Ecscr regulates insulin sensitivity and predisposition to obesity by modulating endothelial cell functions (2013)
  • 著者名/発表者名: Akakabe Y, Ikeda K, et al.
  • 雑誌名: Nat Commun.
• [雑誌論文] Cytosolic p53 inhibits Parkin-mediated mitophagy and promotes mitochondrial dysfunction in the mouse heart (2013)
  • 著者名/発表者名: Hoshino A, Ikeda K, Matoba S, et al.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 4 ページ: 2308
• [雑誌論文] Periaortic adipose tissue-specific activation of the renin-angiotensin system contributes to atherosclerosis development in uninephrectomized apoE-/- mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawahito H, Yamada H, Ikeda K, et al.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 巻: 305(5) ページ: H667-75
• [雑誌論文] Macrophages play a unique role in the plaque calcification by enhancing the osteogenic signals exerted by vascular smooth muscle cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Souma Y, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 425(1) ページ: 39-44
• [雑誌論文] p53 promotes cardiac dysfunction in diabetic mellitus due to excessive mitochondrial respiration-mediated ROS generation and lipid accumulation (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamura H, Matoba S, Ikeda K, et al
  • 雑誌名: Circ Heart F ail 巻: 5(1) ページ: 106-15
• [雑誌論文] p53-TIGAR axis attenuates mitophagy to exacerbate cardiac damage after ischemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Hoshiono A, Matoba S, Ikeda K, et al.
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiool 巻: 52(1) ページ: 175-84
• [雑誌論文] Apoptosis regulator through modulating IAP expression (ARIA) controls PI3K/Akt pathway in endothelial and endothelial progenitor cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Koide M, Ikeda K, Akakabe Y, Kitamura Y, Ueyama T, Matoba S, Yamada H, et al.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 108(23) ページ: 9472-7
• [学会発表] A role of ARIUA in angiohgenesis; a potential target for the therapeutic angiogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Koji Ikeda
  • 学会等名: 第21回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2013-09-26
• [学会発表] ARIA regulates the cardiomyocyte death in doxorubicin-induced cardiomyopathy by modulating the PI3K/Akt/Bad pathway (2013)
  • 著者名/発表者名: Koji Ikeda, Youhei Kitamura
  • 学会等名: 第21回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2013-09-26
• [学会発表] ARIA modifies the plaque vulnerability through the control of macrophage foam cell formation (2013)
  • 著者名/発表者名: Kiyonari Matsuo, Koji Ikeda
  • 学会等名: 第21回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2013-09-26
• [学会発表] ARIA modifies the plaque vulnerability through the control of macrophage foam cell formation (2013)
  • 著者名/発表者名: Kiyonari Matsuo, Koji Ikeda
  • 学会等名: 第77回日本循環器学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-16
• [学会発表] ARIA regulates the cardiomyocyte death in doxorubicin-induced cardiomyopathy by modulating the PI3K/Akt/Bad pathway (2013)
  • 著者名/発表者名: Youhei Kitamura, Koji Ikeda
  • 学会等名: 第77回日本循環器学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-16
• [学会発表] ARIA regulates the Cardiomyocyte Death in Doxorubicin-induced Cardiomyopathy by Modulating the PI3k/ Akt/ Bad Pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Yohei Kitamura, Koji Ikeda, Yoshiki Akakabe, Kiyonari Matsuo, Yoshiaki Shimoda
  • 学会等名: AHA 2012 Scientific Session
  • 発表場所: Los Angeles, CA
  • 年月日: 20121104-07
• [学会発表] ARIA (Apoptosis Regulator Through Modulating Iap Expression) Regulates Insulin Sensitivity and Predisposition to Obesity Through a Modification of Endothelial Cell Functions (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshiki Akakabe, Koji Ikeda, Masahiro Koide, Youhei Kitamura, Kiyonari Matsuo
  • 学会等名: AHA 2012 Scientific Session
  • 発表場所: Los Angeles, CA
  • 年月日: 20121104-07
• [学会発表] The Anti-atherosclerotic Effect of Statin is Augmented In Patients With Impaired Renal Function : A Sub-analysis of The PEACE Study (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Shimoda, Koji Ikeda, Tomosaburo Takahashi, Hiroyuki Yamada, Kiyoaki Matsui, Takahisa Sawada, Takashi Nakamura
  • 学会等名: AHA 2012 Scientific Session
  • 発表場所: Los Angeles, CA
  • 年月日: 20121104-07
• [学会発表] ARIA Modifies the Plaque Vulnerability Through the Control of Endoplasmic Reticulum Stress-Induced Macrophage Apoptosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kiyonari Matsuo, Koji Ikeda, Masahiro Koide, Yoshiki Akakabe, Youhei Kitamura, Yoshiaki Shimoda
  • 学会等名: AHA 2012 Scientific Session
  • 発表場所: Los Angeles, CA
  • 年月日: 20121104-07
• [学会発表] ARIA modifies the progression of atherosclerosis through the control of macrophage foam cell formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Yohei Kitamura, Koji Ikeda, Kiyonari Matsuo, Yoshiki Akakabe
  • 学会等名: 第20回血管生物医学会総会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2012-12-05
• [学会発表] Vascular Smooth Muscle Cells in the Pathogenesis of Vascular Calcification : Their Distinctive Roles in Plaque Calcification and Medial Calcification (2012)
  • 著者名/発表者名: Koji Ikeda
  • 学会等名: Plenary Session 2, The 76^<th> Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: Hakata, Fukuoka
  • 年月日: 2012-03-17
• [学会発表] Genetic Deletion of ARIA Attenuates the Doxorubicin-induced Cardiomyopathy by Modulating the PI3K/Akt/Bad Pathway in Cardiomyocytes (2012)
  • 著者名/発表者名: Yohei Kitamura, Koji Ikeda, Kiyonari Matsuo, Yoshiki Akakabe, Tomomi Ueyama, Satoaki Matoba, Hiroyuki Yamada
  • 学会等名: The 76 th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: Hakata, Fukuoka
  • 年月日: 2012-03-17
• [学会発表] Genetic deletion of ARIA attenuates the doxorubicin-induced cardiomyopathy by activating the Akt pathway in cardiomyocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitamura Y, Ikeda K, Akakabe Y, Koide M, Ueyama T, Matoba S, Yamada H
  • 学会等名: European Society of Cardiology 2011
  • 発表場所: Paris
  • 年月日: 20110000
• [学会発表] Association of IL-6 but not hsCRP with subclinical carotid atherosclerosis : a sub-analysis of the PEACE study (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Takahashi T, Yamada H, Matsui T, Sawada T, Nakamura T
  • 学会等名: European Society of Cardiology 2011
  • 発表場所: Paris
  • 年月日: 20110000
• [学会発表] Pitavastatin evaluation of atherosclerosis regression by intensive cholesterol-lowering therapy trial (PEACE study) (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Takahashi T, Yamada H, Matsui T, Sawada T, Nakamura T
  • 学会等名: European Society of Cardiology 2011
  • 発表場所: Paris
  • 年月日: 20110000
• [学会発表] ARIA controls developmental and postnatal angiogenesis by regulating the PI3K/Akt/eNOS pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Koide M, Ikeda K, Kitamura Y, Akakabe Y
  • 学会等名: European Society of Cardiology 2011
  • 発表場所: Paris
  • 年月日: 20110000
• [学会発表] Identification of ARIA as novel factor in the pathophysiology of metabolic syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Akakabe Y, Ikeda K, Kitamura Y, Koide M, Uraoka M, Nakagawa Y
  • 学会等名: European Society of Cardiology 2011
  • 発表場所: Paris
  • 年月日: 20110000
• [学会発表] 老化血管内皮細胞ではBcl-2の発現低下がミトコンドリア酸化ストレスを増大し、血管新生能を障害する (2011)
  • 著者名/発表者名: 池田宏二、浦岡真季、松尾清成、北村洋平、赤壁佳樹、小出正洋
  • 学会等名: 第34回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 栃木
  • 年月日: 20110000
• [学会発表] メタボリックシンドロームおよびインスリン抵抗性における新規遺伝子ARIAの意義 (2011)
  • 著者名/発表者名: 赤壁佳樹、池田宏二、松尾清成、北村洋平、赤壁佳樹、小出正洋
  • 学会等名: 第34回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 栃木
  • 年月日: 20110000
• [学会発表] Macrophages and vascular smooth muscle cells cooperatively accelerate the atherosclerotic intimal calcification (2011)
  • 著者名/発表者名: Yuka Souma, Koji Ikeda, Kiyonari Matsuo, Youhei Kitamura, Yoshiki Akakabe
  • 学会等名: The 19^<th> Annual Meeting of the Japanese Vascular Biology and Medicine Organization
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110000
• [図書] 血管平滑筋細胞の老化とスタチンAngiology Frontier 10(191) (2011)
  • 著者名/発表者名: 池田宏二、栗本律子、松原弘明
  • 総ページ数: 23-28
• [産業財産権] 肥満・インスリン抵抗性を制御する遺伝子
  • 発明者名: 池田宏二、赤壁佳樹、松原弘明
  • 産業財産権番号: 特願2011-9375
• [産業財産権] 肥満・インスリン抵抗性を制御する遺伝子
  • 発明者名: 池田宏二、赤壁佳樹、松原弘明
  • 産業財産権番号: 特願2011-9375
  • 外国