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Tangier病は、血清HDLコレステロール濃度がほとんど０になる遺伝性疾患である。本研究は、その原因遺伝子であるABCA1を標的とし、革新的なBNA修飾された核酸医薬を用いることによって、効率的にABCA1遺伝子の発現をコントロールすることによって、HDL増加薬の創薬開発を目的とした基礎研究である。
ABCA1遺伝子転写活性メカニズムの検討により、転写調節因子AP2がProtein kinase D（PKD）によってリン酸化されることによってABCA1のプロモーター領域に結合し、ABCA1遺伝子の発現を負に制御することを見出した。
PKDをターゲットとした核酸医薬を用いて、AP2のリン酸化を抑制し、間接的にABCA1の活性化を誘導することによって、血清HDLの増加が実際に認められるかを検討した。
コンピューター解析により３種類のBNA修飾アンチPKD核酸を選択しマウス肝臓由来のNMULi細胞へのtransfection実験を実施。アンチセンス濃度依存性にPKDの発現抑制が認められたPKD-oligo-1を用いてマウスの腹腔内に投与することにより、ABCA1の発現レベルおよび血清HDLが増加するかを検討した。
アンチセンス投与１週間後に、マウスの血清および肝臓RNAを抽出した。Real-time PCR法にて肝臓におけるABCA1の発現レベルを調べたところ、アンチセンス投与群はコントロール（生食投与）群に比べ、有意にABCA1の発現レベルの増加が認められた。また総コレステロールレベルは、コントロール群に比べアンチセンス投与群でより増加を認めた。さらに血清のHPLC分析により、HDL－C分画の増加が認められた。以上より、BNA修飾されたPKD特異的なアンチセンス核酸の投与により、肝臓におけるABCA1の発現レベルが増加し、血清HDL－Cの増加が認められることが示唆された。今後実用化のためには、より詳細なデータの蓄積とさらなる検討が必要である。
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