癌幹細胞をターゲットにした肺癌分子標的治療の開発

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23591136
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 瀧口 裕一 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30272321)
• 連携研究者: 黒須 克志 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (20291106) ; 多田 裕司 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (50344990) ; 田邊 信宏 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (40292700) ; 巽 浩一郎 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (10207061) ; 坂尾 誠一郎 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (80431740)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: メトホルミン / ゲフィチニブ / 癌幹細胞 / 肺癌 / 細胞株 / アポトーシス / 細胞周期

研究概要

メトホルミンは4つの肺癌細胞株すべてに抗腫瘍活性を示すが、作用に長期間を要すること、僅かにG0/G1集積を示すことからcytostaticな抗腫瘍活性が示唆された。In vivoでは既に一定の大きさに達した腫瘍に対しては効果を示さないが、ゲフィチニブで縮小した腫瘍の再増大を著しく抑制することが示された。ゲフィチニブ処理で残存した細胞はCD133およびCD24を強発現する細胞比率が高く、癌幹細胞である可能性を示唆する。メトホルミンはゲフィチニブ処理後の残存細胞に対しても抗腫瘍効果を保っており、メトホルミンの抗腫瘍メカニズム解明が、薬剤耐性を獲得した難治性癌の治療に関連することも期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Metformin, a Diabetes Drug, Eliminates Tumor-Initiating Hepatocellular Carcinoma Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Chiba T, Yuki K, Zen Y, Oshima M, Koide S, Motoyama T, Ogasawara S, Suzuki E, Ooka Y, Tawada A, Tada M, Kanai F, Takiguchi Y, Iwama A, Yokosuka O
  • 雑誌名: PloS one 巻: 8(7) ページ: e70010
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0070010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interferon-βProduces Synergistic Combinatory Anti-Tumor Effects with Cisplatin or Pemetrexed on Mesothelioma Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Li Q, Kawamura K, Yang S, Okamoto S, Kobayashi H, Tada Y, Sekine I, Takiguchi Y, Shingyouji M, Tatsumi K, Shimada H, Hiroshima K, Tagawa M
  • 雑誌名: PloS one 巻: 8(8) ページ: e72709-e72709
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0072709
  • 査読あり
• [雑誌論文] A microarray-based gene expression analysis to identify diagnostic biomarkers for unknown primary cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Kurahashi I, Fujita Y, Arao T, Kurata T, Koh Y, Sakai K, Matsumoto K, Tanioka M, Takeda K, Takiguchi Y, Yamamoto N, Tsuya A, Matsubara N, Mukai H, Minami H, Chayahara N, Yamanaka Y, Miwa K, Takahashi S, Takahashi S, Nakagawa K, Nishio K
  • 雑誌名: PloS one 巻: 8(5) ページ: e63249
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0063249
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of metformin on residual cells after chemotherapy in a human lung adenocarcinoma cell line (2013)
  • 著者名/発表者名: Kitazono, S, Takiguchi, Y, Ashinuma, H, Saito-Kitazono, M, Kitamura, A, Chiba, T, Sakaida, E, Sekine, I, Tada, Y, Kurosu, K, Sakao, S, Tanabe, N, Iwama, A, Yokosuka, O, Tatsumi, K
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 43(6) ページ: 1846-1854
  • DOI: 10.3892/ijo.2013.2120
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction and cross-resistance of cisplatin and pemetrexed in malignant pleural mesothelioma cell lines (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitazono-Saitoh, M, Takiguchi, Y, Kitazono, S, Ashinuma, H, Kitamura, A, Tada, Y, Kurosu, K, Sakaida, E, Sekine, I, Tanabe, N, Tagawa, M, Tatsumi, K
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 28(1) ページ: 33-40
  • DOI: 10.3892/or.2012.1799
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antiproliferative action of metformin in human lung cancer cell lines (2012)
  • 著者名/発表者名: Ashinuma, H, Takiguchi, Y, Kitazono, S, Kitazono-Saitoh, M, Kitamura, A, Chiba, T, Tada, Y, Kurosu, K, Sakaida, E, Sekine, I, Tanabe, N, Iwama, A, Yokosuka, O, Tatsumi, K
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 28(1) ページ: 8-14
  • DOI: 10.3892/or.2012.1763
  • 査読あり
• [学会発表] Targeting HDACs to overcome cisplatin resistance in malignant plural mesothelioma (2013)
  • 著者名/発表者名: Baird A, Jennings C, McDonagh L, Flynn L, O'Donnell E, Barr M, Santoni-rugiu E, Hanse F, Kurz T, Takiguchi Y, Thomas W, Zimling Z, O'Byrne, K, Gray S
  • 学会等名: Paper presented at : 15th World Conference on Lung Cancer
  • 発表場所: Sydney,Australia
  • 年月日: 20131027-30
• [学会発表] Anti-tumor effects of Ad-p53 on INK4A/ARF-defective mesothelioma are influenced positively by small G protein inhibitors but negatively by heat shock protein 90 inhibitors. Paper presented at : American Society of Gene & Cell Therapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Tagawa M, Chai K, Jiang Y, Kawamura K, Yang S, Ogino A, Yamaguchi N, Kato K, Tada Y, Takiguchi Y, Tatsumi K, Shimada H, Hiroshima K, Kubo S
  • 学会等名: 16th Annual Meeting 2013
  • 発表場所: Salt Lake, Utah, USA
  • 年月日: 20130515-18
• [学会発表] Genome-wide cDNA microarray screening of genes related to pemetrexed resistance in mesothelioma cell lines (2012)
  • 著者名/発表者名: Sekine I, Kitazono-Saitoh M, Kurimoto R, Sakaida E, Tada Y, Kurosu K, Tatsumi K, Takiguchi Y
  • 学会等名: Paper presented at : 5th Asia Pacific Lung Cancer Conference (APLCC)
  • 発表場所: Fukuoka
  • 年月日: 20121125-28
• [学会発表] Anti-proliferative action of metformin on various types of human lung cancer cell lines (2012)
  • 著者名/発表者名: Ashinuma H, Takiguchi Y, Kitazono S, et al
  • 学会等名: Paper presented at : AACR Annual Meeting 2012
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 20120331-0404
• [学会発表] Interaction and cross-resistanced of cisplatin and pemetrexed in malignant pleural mesothelioma cell lines (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitazono M, Takiguchi Y, Kitazono S, et al
  • 学会等名: Paper presented at : AACR Annual Meeting 2012
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 20120331-0404
• [学会発表] Effects of metformin on a non-small cell lung cancer cell line with an EGFR mutation (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitazono S, Takiguchi Y, Ashinuma H, et al
  • 学会等名: Paper presented at : AACR Annual Meeting
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 20120331-0404