肺コレクチンが有する急性肺障害制御機能の臨床応用化への橋渡し

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23591154
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 高橋 弘毅 札幌医科大学, 医学部, 教授 (60231396)
• 連携研究者: 黒木 由夫 札幌医科大学, 医学部, 教授 (70161784) ; 白鳥 正典 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (40295366) ; 千葉 弘文 札幌医科大学, 医学部, 講師 (40347175) ; 工藤 和実 札幌医科大学, 医学部, 助教 (90438002) ; 黒沼 幸治 札幌医科大学, 医学部, 助教 (40563250)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: 急性肺障害 / ブレオマイシン / 肺コレクチン / 肺サーファクタントタンパク質A / トル様受容体

研究概要

本研究は急性肺障害でのToll様受容体(TLRs)の役割を明確にし、肺コレクチン、SP-Aによる抑制効果を臨床薬に応用する基盤的研究である。ブレオマイシン（BLM）投与SP-A ノックアウトマウスは野生型よりも死亡率が高く、肺内炎症性サイトカイン産生が増強された。BLM刺激でラット肺胞マクロファージから炎症性サイトカインが誘導され、SP-A添加で有意に抑制された。sTLR2遺伝子導入HEK293細胞では、BLM刺激でNF-kBが誘導された。BLMはsTLR2と直接結合し、それはSP-Aで阻害された。以上より、BLM誘導シグナルはTLR2依存性で、肺コレクチンはその阻害効果をもつことが示された。

研究成果

• [雑誌論文] 呼吸器疾患の診断・治療(I)間質性肺炎 (2013)
  • 著者名/発表者名: 千葉弘文, 高橋弘毅
  • 雑誌名: 医学と薬学 巻: 69(1) ページ: 27-32
• [雑誌論文] 呼吸器疾患の診断と治療最近の進歩特発性間質性肺炎 (2013)
  • 著者名/発表者名: 千葉弘文, 高橋弘毅
  • 雑誌名: 北海道医報 巻: 1134 ページ: 44-6
• [雑誌論文] 特発性肺線維症患者におけるSP-AとSP-Dの肺内動態の差異ついての検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 織博貴, 千葉弘文, 大塚満雄, 高橋弘毅
  • 雑誌名: 日肺サーファクタント・界面医会誌 巻: 44 ページ: 63-5
• [雑誌論文] 血清蛋白, その他の生化学検査シアル化糖鎖抗原(KL-6), サーファクタントプロテインA, サーファクタントプロテインD (2013)
  • 著者名/発表者名: 高橋弘毅
  • 雑誌名: 内科 巻: 111(6) ページ: 1304
• [雑誌論文] 特発性肺線維症の疫学調査(北海道study)による新知見 (2013)
  • 著者名/発表者名: 千葉弘文, 夏井坂元基, 高橋弘毅
  • 雑誌名: 呼吸器内科 巻: 23(4) ページ: 337-41
• [雑誌論文] 【特発性間質性肺炎-この10年の進歩と今後の展望-】特発性間質性肺炎の診断と治療の進歩診断・疫学関連わが国における疫学調査:北海道STUDY (2013)
  • 著者名/発表者名: 千葉弘文, 夏井坂元基, 高橋弘毅
  • 雑誌名: 日胸 巻: 72 ページ: S8-S9
• [雑誌論文] Pilot study exploring lung allograft surfactant protein A (SP-A) expression in association with lung transplant outcome (2013)
  • 著者名/発表者名: D'Ovidio F, Kaneda H, Chaparro C, Mura M, Lederer D, Di Angelo S, Takahashi H, Gutierrez C, Hutcheon M, Singer LG, Waddell TK, Floros J, Liu M, Keshavjee S
  • 雑誌名: Am J Transplant 巻: 13(10) ページ: 2722-9
  • DOI: 10.1111/ajt.12407
  • 査読あり
• [雑誌論文] 間質性肺疾患Up-To-Date北海道studyはじめて明らかになった特発性肺線維症の疫学 (2012)
  • 著者名/発表者名: 千葉弘文, 夏井坂元基, 高橋弘毅
  • 雑誌名: THE LUNG-perspective 巻: 20(3) ページ: 243-5
• [雑誌論文] Pulmonary surfactant protein A protects lung epithelium from cytotoxicity of human β-defensin 3 (2012)
  • 著者名/発表者名: Saito A, Ariki S, Sohma H, Nishitani C, Inoue K, Ebata N, Takahashi M, Hasegawa Y, Kuronuma K, Takahashi H, Kuroki Y
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287(18) ページ: 15034-43
  • DOI: 10.1074/jbc.M111.308056
  • 査読あり
• [雑誌論文] レジオネラ菌に対する肺コレクチンの生体防御機構エンドキシン (2011)
  • 著者名/発表者名: 齋藤充史, 有木 茂, 西谷千明, 高橋素子, 高橋弘毅, 黒木由夫
  • 雑誌名: 自然免疫研究 巻: 14 ページ: 79-82
• [雑誌論文] びまん性肺疾患のマイル・ストーン特発性肺線維症の病態と特徴 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高橋弘毅, 千葉弘文, 大塚満雄
  • 雑誌名: 総合臨床 巻: 60(12) ページ: 2385-90
• [雑誌論文] 特集特発性肺線維症(IPF). IPFのバイオマーカー2. SP-D, SP-A (2011)
  • 著者名/発表者名: 高橋弘毅, 白鳥正典, 千葉弘文
  • 雑誌名: 呼吸器内科 巻: 19(6) ページ: 597-604
• [雑誌論文] 特集特発性間質性肺炎-最近の進歩と展望. 病態と治療:特発性間質性肺炎の疫学 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高橋弘毅、千葉弘文
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 66(6) ページ: 1103-1107
• [雑誌論文] Surfactant protein D suppresses lung cancer progression by downregulation of epidermal growth factor signaling
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Y, Takahashi M, Ariki S, Asakawa D, Tajiri M, Wada Y, Yamaguchi Y, Nishitani C, Takamiya R, Saito A, Uehara Y, Hashimoto J, Kurimura Y, Takahashi H, Kuroki Y
  • 雑誌名: Oncogene
  • DOI: 10.1038/onc.2014.20
  • 査読あり
• [学会発表] Surfactant Proteins A And D Suppress Epidermal Growth Factor Signaling Through Interactions With N-Glycans Of Receptor (2013)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Y, Takahashi M, Ariki S, Asakawa D, Tajiri M, Wada Y, Takamiya R, Uehara Y,Hashimoto J, Takahashi H, and Kuroki Y
  • 学会等名: 18th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • 発表場所: Yokohama, Japan
  • 年月日: 20131111-14
• [学会発表] Significance of serum surfactant protein D for combined pulmonary fibrosis with emphysema in idiopathic pulmonary fibrosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Yokoo K, Shiratori M, Natsuizaka M, Ikeda K,Otsuka M, Chiba H, Yamada G, Koba H,Takahashi H
  • 学会等名: 18th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • 発表場所: Yokohama, Japan
  • 年月日: 20131111-14
• [学会発表] Subtypes of pulmonary emphysema on HRCT affect prognosis on combined pulmonary fibrosis and emphysema in idiopathic pulmonary fibrosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Shiratori M, Yokoo K, Ikeda K, Natsuizaka M,Umeda Y, Kitamura Y, Otsuka M, Chiba H,Koba H, Takahashi H
  • 学会等名: 23th European Respiratory Society Annual Congress
  • 発表場所: Barcelona,Spain
  • 年月日: 20130907-11
• [学会発表] Diffusing capacity for carbon monoxide (DLco) may predict appearance of pulmonary hypertension in idiopathic pulmonary fibrosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Otsuka M, Kitamura Y, Yokoo K, Ikeda K,Shioya M, Nishikiori H, Shiratori M,Takahashi H
  • 学会等名: 23th European Respiratory Society Annual Congress
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 20130907-11
• [学会発表] Difference in the dynamic state between SP-A and SP-D in the lung (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishikiori H, Chiba H, Otsuka M, Ikeda K,Takahashi H
  • 学会等名: 23th European Respiratory Society Annual Congress
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 20130907-11
• [学会発表] Serum surfactant protein D may predict the effect of pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Shiratori S, Yokoo K, Otsuka M,Chiba H, Takahashi H
  • 学会等名: 23th European Respiratory Society Annual Congress
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 20130907-11
• [学会発表] Idiopathic pulmonary upper lobe fibrosis shows distinct features and poor prognosis compared to idiopathic pulmonary fibrosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Shioya M, Otsuka M, Kitamura Y, Yokoo K,Ikeda K, Nishikiori H, Shiratori M, Takahashi H
  • 学会等名: 23th European Respiratory Society Annual Congress
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 20130907-11
• [学会発表] Serum surfactant protein D (SP-D) and annual decline of diffusion capacity are prognostic factors for combined pulmonary fibrosis withemphysema (CPFE) in idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) (2013)
  • 著者名/発表者名: Yokoo K, Shiratori M, Ikeda K, Natsuizaka M,Otsuka M, Koba H, Takahashi H
  • 学会等名: 23th European Respiratory Society Annual Congress
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 20130907-11
• [学会発表] HSP47siRNA targeting to myofibroblasts attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Otsuka M, Shiratori M, Kuronuma K,Takahashi H
  • 学会等名: 22th European Respiratory Society Annual Congress
  • 発表場所: Wien, Austria
  • 年月日: 20130901-05
• [学会発表] The decrease of surfactant protein D in bronchoalveolar lavage fluid in patients with idiopathic pulmonary fibrosis and nonspecific interstitial pneumonia (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishikiori H, Chiba H, Otsuka M, Kuronuma K, Takahashi H
  • 学会等名: 22th European Respiratory Society Annual Congress
  • 発表場所: Wien,Austria
  • 年月日: 20130901-05
• [学会発表] Effect of HSP47siRNA Targeting to The Lung Myofibroblast on Bleomycin-Induced Pulmonary Fibrosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Otsuka M, Shiratori M, Takahashi H
  • 学会等名: 107th International Conference of American Thoracic Society
  • 発表場所: San Francisco, U.S.A.
  • 年月日: 20120518-23
• [学会発表] Relationship between serum SP-A and pulmonary hypertension in interstitial lung diseases (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitamura Y, Otsuka M, Umeda Y, Shiratori M, Takahashi H
  • 学会等名: 107th International Conference of American Thoracic Society
  • 発表場所: San Francisco, U.S.A.
  • 年月日: 20120518-23
• [学会発表] Clinical characteristics of combined pulmonary fibrosis and emphysema (2012)
  • 著者名/発表者名: Umeda Y, Otsuka M, Kitamura Y, Shiratori M, Takahashi H
  • 学会等名: 107th International Conference of American Thoracic Society
  • 発表場所: San Francisco, U.S.A.
  • 年月日: 20120518-23
• [学会発表] Epidemiological survey of patients with idiopathic interstitial pneumonias using clinical personal records in Hokkaido, Japan (2012)
  • 著者名/発表者名: Natsuizaka M, Chiba H, Shiratori M, Mori M,Sugiyama Y, Takahashi H
  • 学会等名: 107th International Conference of American Thoracic Society
  • 発表場所: San Francisco, U.S.A.
  • 年月日: 20120518-23
• [学会発表] Pulmonary Collectins Attenuate Autophagy Induce By L.Pneumophila Infection (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito A, Ariki S, Nishitani C, Takahashi M,Takahashi H, Kuroki Y
  • 学会等名: 106th International Conference of American Thoracic Society
  • 発表場所: Denver, U.S.A.
  • 年月日: 20110513-18
• [図書] 間質性肺疾患の診断・検査-画像と病理がわかる:E. 疾患マーカー・特殊検査の手順と解釈:1b. 疾患マーカー:サーファクタント蛋白質(SP-A, SP-D). 間質性肺疾患診療マニュアル(改訂第2版 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高橋弘毅 (久保惠嗣、藤田次郎編)
  • 総ページ数: 146-148
  • 出版者: 東京 : 南江堂
• [図書] 総論 治療1.生活習慣と薬物療法.監修.インフォームドコンセントのための図解シリーズ びまん性肺疾患と特発性肺炎 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高橋弘毅、千葉弘文、大塚満雄
  • 総ページ数: 42-27
  • 出版者: 東京 : 医薬ジャーナル
• [図書] 初診時の対応. 特発性間質性肺炎の治療と管理 (2013)
  • 著者名/発表者名: 黒沼幸治、高橋弘毅 (杉山幸比古編)
  • 総ページ数: 172-176
  • 出版者: 東京:克誠堂出版
• [図書] 7.呼吸器系の疾患:間質性肺疾患:3)非特異性間質性肺炎.内科学(第10 版) (2013)
  • 著者名/発表者名: 高橋弘毅 (矢崎義雄総編)
  • 総ページ数: 804-806
  • 出版者: 東京 : 朝倉書店
• [図書] VIII. IPF の臨床と診断: 5. 新しい線維化マーカー( 2 ) SP-A,SP-D. 特発性肺線維症(IPF) (改訂版) (2013)
  • 著者名/発表者名: 高橋弘毅, 白鳥正典 (杉山幸比古編)
  • 総ページ数: 166-174
  • 出版者: 大阪 : 医薬ジャーナル社
• [図書] 14 章 呼吸器疾患:11-1 特発性間質性肺炎. 内科学 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋弘毅 (門脇 孝、永井良三総編)
  • 総ページ数: 802-805
  • 出版者: 東京:西村書店