| 研究課題/領域番号 |
23591185
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| 研究機関 | 新潟大学 |
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研究代表者 |
後藤 眞 新潟大学, 医歯学系, 講師 (00463969)
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| 研究分担者 |
成田 一衛 新潟大学, 医歯学系, 教授 (20272817)
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| 研究期間 (年度) |
2011-04-28 – 2014-03-31
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| キーワード | 家族性IgA腎症 / 全ゲノム連鎖解析 / エクソーム解析 / 次世代シークエンサー |
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| 研究概要 |
IgA腎症の発症機序に関する多くの研究により、IgA1分子のヒンジ部糖鎖不全の関与など、徐々に明らかにされている点はあるが、その詳細は不明である。一方、IgA腎症には家族内集積が認められ、発症には遺伝要因が関与していると考えられる。遺伝要因の関与が強いと考えられる家族性IgA腎症のゲノム解析により、リスク遺伝子が同定され、IgA腎症の疾患パスウェイが明らかになる可能性がある。 腎生検でIgA腎症と確定診断された症例が4名存在する1家系（11名の末梢血からDNAを抽出）を対象とした。ゲノムワイドSNPアレイによりSNPタイピングを行い、SNP HitLinkを用いて全ゲノム領域の連鎖解析を行った。パラメトリック解析では、LODスコア＞1.0を示す複数の領域が検出された。エクソーム解析はIgA腎症4名を含む8名を対象とした。ゲノムから全エクソン領域を濃縮し、次世代シーケンサーを用いて全エクソン領域の塩基配列を決定した。得られた配列情報からフィルタリングを行い、IgA腎症の発症に関連する約50のvariantを選別した。さらに連鎖解析での高LOD領域や、疾患遺伝子検索プログラムを用いて候補遺伝子を絞り込んだ。得られた候補遺伝子について、他の家系の症例においても変異が存在するか検討を進めている。 遺伝学的アプローチから家族性IgA腎症の発症に関わる効果サイズの大きいリスク遺伝子が同定され、IgA腎症の発症メカニズムの解明につながると期待される。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究では家族性IgA腎症の原因遺伝子を同定することを目標にしているが、平成23年度では比較的規模の大きい1家系を対象としてエクソーム解析を行い、候補遺伝子を得ることができた。現在、候補遺伝子の機能解析を行っているが、解析データがまとまれば論文として発表できると思われる。家族性IgA腎症は遺伝的に異質性があり、複数の原因遺伝子が存在すると考えられるが、その中の一部を明らかにすることができると考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
平成24年度も家族性IgA腎症のゲノム解析を継続する。当大学では家族性IgA腎症の検体について、すでに15家系以上を有しているが、引き続き新潟県内外、全国の腎臓内科から家族性IgA腎症の検体を供与いただき、リソースの拡充を図る。平成23年度のエクソーム解析で得られた候補遺伝子については、他の家系や孤発性IgA腎症で変異スクリーニングを行う。また、候補遺伝子についても培養細胞へ野生型と変異体を導入して機能解析を行い、生物学的な面からも家族性IgA腎症の原因遺伝子を絞り込む。家族性IgA腎症には複数の原因遺伝子が存在すると考えられるが、平成24年度以降は小規模の家系も対象としてエクソーム解析を継続し、遺伝子変異データベースから複数の家系間で共通する遺伝子変異の同定を試みる。
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| 次年度の研究費の使用計画 |
平成24年度では、まず平成23年度のエクソーム解析で得られた候補遺伝子について、他の家系や孤発性IgA腎症症例での変異スクリーニングを行うためにシークエンス解析費用が見込まれる。また候補遺伝子の機能解析を進めるため、候補遺伝子のクローニングや変異導入、培養細胞での機能解析などの実験に研究費を使用する予定である。また、平成25年度も含めて新たなエクソーム解析を行う予定であり、DNA抽出やエクソンキャプチャー、そして次世代シークエンサーによる解析などに研究費を使用する予定である。
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