腎虚血再灌流障害におけるギャップ結合を介した細胞間コミュニケーションの役割

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23591187
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 姚 建 山梨大学, 医学工学総合研究部, 准教授 (50303128)
• 研究分担者: 北村 正敬 山梨大学, 医学工学総合研究部, 教授 (90333062)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: 病理学 / 腎臓 / 虚血 / 細胞死 / ギャップ結合 / 酸化ストレス / AMPK / ATP

研究概要

本研究は、虚血による尿細管障害におけるギャップ結合の役割を解明することを目的とした。虚血性腎障害マウスモデルにおいて、Cx43の発現レベルは、細胞傷害の程度と深く関わることを明らかにした。虚血性及び酸化ストレス刺激状況下、腎尿細管細胞のCx43ヘミチャネルを開放し、ATPが細胞外へ放出することを見い出した。ヘミチャネル由来のATPは、プリン受容体/AKT/ｍTORシグナル伝達経路を介して、AMPKを制御することを初めて明らかにした。ヘミチャネルを阻害することで、AMPKを活性し、虚血性細胞傷害を抑えた。以上の結果から、Cx43ヘミチャネルは細胞傷害に深く関わっていることを示唆されている。

研究成果

• [雑誌論文] Suppression of cell membrane permeability by suramin : involvement of its inhibitory actions on connexin 43 hemichannels (2014)
  • 著者名/発表者名: Chi Y, Gao K, Zhang H, Takeda M and Yao J
  • 雑誌名: Br J Pharmacol
  • DOI: 10.1111/bph.12693
  • 査読あり
• [雑誌論文] Purinergic control of AMPK activation by ATP released through connexin 43 hemichannels : pivotal roles in hemichannel-mediated cell injury (2014)
  • 著者名/発表者名: Chi Y, Gao K, Li K, Nakajima S, Kira S, Takeda M and Yao J
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: Vol.1 ページ: 1487-1499
  • DOI: 10.1242/jcs.139089
  • 査読あり
• [雑誌論文] 5'-AMP-Activated protein kinase attenuates adriamycin-induced oxidative podocyte injury through thioredoxin-mediated suppression of the apoptosis signal-regulating kinase 1-P38 signaling pathway (2014)
  • 著者名/発表者名: Gao K, Chi Y, Sun W, Takeda M and Yao J
  • 雑誌名: Mol Pharmacol 巻: Vol.85, No.3 ページ: 460-471
  • DOI: 10.1124/mol.113.089458
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glomerular expression of connexin 40 and connexin 43 in rat experimental glomerulonephritis (2013)
  • 著者名/発表者名: Morioka T, Okada S, Nameta M, Kamal F, Yanakieva-Georgieva NT, Yao J, Sato A, Piao H and Oite T
  • 雑誌名: Clin Exp. Nephrol 巻: Vol.17, No.2 ページ: 191-204
  • DOI: 10.1007/s10157-012-0687-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eviprostat activates cAMP signaling pathway and suppresses bladder smooth muscle cell proliferation (2013)
  • 著者名/発表者名: Li K, Yao J, Chi Y, Sawada N, Araki I, Kitamura M and Takeda M
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: Vol.14, No.6 ページ: 12107-12122
  • DOI: 10.3390/ijms140612107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Connexin43 hemichannel-mediated regulation of connexin43 (2013)
  • 著者名/発表者名: Li K, Chi Y, Gao K, Yan Q, Matsue H, Takeda M, Kitamura M and Yao J
  • 雑誌名: PloS one 巻: Vol.8, No.2 ページ: e58057
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0058057
  • 査読あり
• [雑誌論文] NADPH oxidase-mediated upregulation of connexin43 contributes to podocyte injury (2012)
  • 著者名/発表者名: Yan Q, Gao K, Chi Y, Li K, Zhu Y, Wan Y, Sun W, Matsue H, Kitamura M and Yao J
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 巻: Vol.53, No.6 ページ: 1286-97
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2012.07.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] β-catenin signaling contributes to PDGF-elicited bladder smooth muscle cell contraction through upregulation of Cx43 expression (2012)
  • 著者名/発表者名: Li K, Yao J, Sawada N, Kitamura M, Andersson KE and Takeda M
  • 雑誌名: J Urol 巻: Vol.188, No.1 ページ: 307-315
  • DOI: 10.1016/j.juro.2012.02.2556
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reciprocal regulation between proinflammatory cytokine-induced inducible NO synthase and connexin43 in bladder smooth muscle cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Li K, Yao J, Shi L, Sawada N, Chi Y, Yan Q, Matsue H, Kitamura M and Takeda M
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: Vol.286, No.48 ページ: 41552-41562
  • DOI: 10.1074/jbc.M111.274449
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nonsteroidal anti-inflammatory drug flufenamicacid is a potent activator of AMPK (2011)
  • 著者名/発表者名: Chi Y, Li K, Yan Q, Koizumi S, Shi L, Takahashi S, Zhu Y, Matsue H, Takeda M, Kitamura M and Yao J
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: Vol.339, No.1 ページ: 257-66
  • DOI: 10.1124/jpet.111.183020
  • 査読あり
• [学会発表] Activation of AMPK Protects podocytes from Adriamycin-elicited Injury (2013)
  • 著者名/発表者名: Gao K, Sun W, Chi Y, Kitamura M, and Yao J
  • 学会等名: International Society of Nephrology (ISN) World Congress of Nephrology 2013
  • 発表場所: Hong Kong
  • 年月日: 20130531-0604
• [学会発表] Purinergic control of AMPK activation by ATP released through connexin43 hemichannels : pivotal roles in hemichannel-mediated disassembly of tight junction and cell injury (2013)
  • 著者名/発表者名: Yao J
  • 学会等名: International Gap Junction Conference
  • 発表場所: Charleston, South Carolina
  • 年月日: 2013-07-15
• [学会発表] Connexin43 hemichannel-mediated release of ATP suppresses AMPK activation in renal tubular epithelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Chi Y, Gao K, Kato H, Nakajima S, Kitamura M, and Yao J
  • 学会等名: 45^<th> Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2012-11-02
• [学会発表] beta-catenin signaling contributes to PDGF-elicited bladder smooth muscle cell contraction through upregulation of Cx43 expression (2012)
  • 著者名/発表者名: Li K, Yao J, Sawada N, Miyamoto T, Kitamura M, Takeda M
  • 学会等名: 2012 Annual Meeting of American Urology Association
  • 発表場所: Atlanta
  • 年月日: 2012-05-19
• [学会発表] Suppression of inflammatory cytokines-triggered NFB activation and iNOS expression in renal tubular cells by gap junction inhibitor flufenamic acid : a critical involvement of AMPK (2011)
  • 著者名/発表者名: Chi Y, Yan QJ, Zhu Y, Kitamura M, and Yao J
  • 学会等名: 44th Annual Meeting of The American Society of Nephrology
  • 発表場所: Pennsylvania, Philadelphia
  • 年月日: 20111108-13
• [学会発表] Connexin43 contributes to puromycin-elicited podocyte injury (2011)
  • 著者名/発表者名: Yan QJ Chi Y, Zhu Y, Kitamura M, and Yao J
  • 学会等名: 44th Annual Meeting of The American Society of Nephrology
  • 発表場所: Pennsylvania, Philadelphia
  • 年月日: 20111108-13
• [学会発表] Dysfunction of gap junctions stimulates COX-2 expression in juxtaglomerular renin-secreting cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Yao J, Zhu Y, and Kitamura M
  • 学会等名: 44th Annual Meeting of The American Society of Nephrology
  • 発表場所: Pennsylvania, Philadelphia
  • 年月日: 20111108-13
• [学会発表] NF-κB/iNOS/cAMP signaling cascade mediates inflammatory cytokines-induced upregulation of connexin43 expression and function in urinary tract infection (2011)
  • 著者名/発表者名: Li K, Yao J, Sawada N, Nakagomi H, Miyamoto T, Kira S, Kobayashi H, Tsuchida T, Kitamura M and Takeda M
  • 学会等名: The 2011 American Urological Association Annual Meeting
  • 発表場所: Washington, D.C.
  • 年月日: 20110514-19
• [学会発表] Roles of gap junctional intercellular communication in renal cell injury (2011)
  • 著者名/発表者名: Yao J
  • 学会等名: 国際中西医結合腎臓病学術大会
  • 発表場所: 中国北京
  • 年月日: 2011-11-25