| 研究概要 |
本邦にて慢性腎臓病 (CKD) 患者は1,330万人と推計され, CKDから末期腎不全に至り透析療法を施行される患者数は年々増加し30万人超となっている。このような背景から、CKDについての臨床及び基礎研究による進展機序の解明と新規治療法の開発は, 医療経済的にも重要な課題である。CKDの主要な原疾患は、糖尿病性腎症、腎硬化症、慢性腎炎等であるが、末期腎不全に至る際に糸球体硬化・尿細管間質病変(間質線維化)が共通して観察される。Vasohibin-1 (VASH-1) は東北大学 佐藤教授らにより同定された血管新生制御因子で、血管内皮細胞をVEGF-A等で刺激した際に発現が増加する。本研究では, 内因性VASH-1発現変化が腎糸球体・尿細管間質病変の進展に関与する、そしてその発現調節は腎障害進展を制御し得る、との仮説の下に以下の検討を行った。常法により、VASH-1へテロKOマウス, 野生型マウスに片側尿管結紮(UUO)モデルを作成した。UUOにより、野生型マウス腎間質にVASH-1陽性細胞が増加した。VASH-1 +/-UUO群にて野生型マウスUUO群に比して、間質単球浸潤、間質線維化、ケモカイン発現増加の増悪を認めた。培養腎線維芽細胞を用いた検討で、VASH-1 siRNA導入により、間質型コラーゲン、TGF-β1発現増加ならびにpSmad3レベルの増加が観察された。ヒト生検組織を用いた検討で、VASH-1は内皮細胞、メサンギウム細胞、間質浸潤細胞に発現し、VASH-1陽性細胞数は半月体形成、間質炎症細胞浸潤と正の相関を示した。さらに、血・尿中VASH-1高値群ではその後の腎機能低下進行リスクが有意に高かった。以上の検討結果より、内在性VASH-1は腎線維化を制御し、CKDにおける予後不良予知に有用なバイオマーカーとなり得る可能性が示唆された。
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