ポドサイトにターゲットを絞った腎障害メカニズムの解明と新規治療薬の開発

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23591201
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 京都大学 (2013); 順天堂大学 (2011-2012)
• 研究代表者: 淺沼 克彦 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60449064)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: ポドサイト / 腎障害 / ネフローゼ症候群 / スリット膜 / アポトーシス / 慢性腎臓病

研究概要

糸球体足細胞（ポドサイト）は、血液濾過の最終障壁として働き、その障害により蛋白尿が起こり、慢性的に障害が続くと糸球体から脱落し、糸球体は硬化へと導かれて行く。我々は、ポドサイト障害により細胞死（アポトーシス）が起き、糸球体硬化へと導かれることを見つけた。また、ポドサイトアポトーシスを活性型ビタミンDとNotch2活性化抗体が抑制すること見つけ、慢性腎臓病の新規治療法となりえることを報告した。さらに、ポドサイトに特異的に発現する蛋白であるpodocalyxinがIgA腎症患者の尿中に脱落しており、その尿中濃度を測定することで、IgA腎症の活動生を予測できることを報告した。

研究成果

• [雑誌論文] Transient increase in proteinuria, poly-ubiquitylated proteins and ER stress markers in podocyte-specific autophagy-deficient mice following unilateral nephrectomy (2014)
  • 著者名/発表者名: Trejo JAO, Asanuma K, Kim EH, Takagi-Akiba M, Nonaka K, Hidaka T, Komatsu M, Tada N, Ueno T, Tomino Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 446 ページ: 1190-6
• [雑誌論文] Notch2 activation ameliorates nephrosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka E, Asanuma K, Kim EH, Sasaki Y, Trejo JAO, Seki T, Nonaka K, Asao R, Nagai-Hosoe Y, Akiba-Takagi M, Hidaka T, Takagi M, Koyanagi A, Mizutani S, Yagita H, Tomino Y
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: (KA, YT are cor responding author)
  • DOI: 10.1038/ncomms4296
• [雑誌論文] Translocation of dendrin to the podocyte nucleus in acute glomerular injury in patoents with IgA nephropathy (2013)
  • 著者名/発表者名: Kodama F, Asanuma K, Takagi M, Hidaka T, Asanuma E, Fukuda H, Seki T, Takeda Y, Hosoe-Nagai Y, Asao R, Horikoshi S, Tomino Y
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 巻: 28(F K, K A contributed equally to this publication) ページ: 1762-72
• [雑誌論文] YAP promotes cell survival by inhibiting pro-apoptotic dendrin signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Campbell KN, Wong JS, Gupta R, Asanuma K, Sudol M, He JC, Mundel P
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288 ページ: 17057-62
• [雑誌論文] Telmisartan inhibits AGE-induced podocyte damage and detachment (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukami K, Yamagishi SI, Kaifu K, Matsui T, Kaida Y, Ueda S, Takeuchi M, Asanuma K, Okuda S
  • 雑誌名: Microvasc Res 巻: 88 ページ: 79-83
• [雑誌論文] PEDF inhibits AGE-induced podocyte apoptosis via PPAR-gamma activation (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi Y, Matsui T, Ohta K, Tanoue R, Takeuchi M, Asanuma K, Fukami K, Okuda S, Nakamura KI, Yamagishi SI
  • 雑誌名: Microvasc Res 巻: 85 ページ: 54-8
• [雑誌論文] Risk of overexpression of kidney function using GFR-estimating equations in patients with low insulin clearance (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakata J, Ohsawa I, Onda K, tanimoto M, Kusaba G, Takeda Y, Kobayashi N, Asanuma K, Tanaka Y, Sato M, Inami Y, Suzuki H, Suzuki H, Masuda A, Nonaka K, Sasaki Y, Hisada A, Hamada C, Horikoshi S, Tomino Y
  • 雑誌名: J clin Lab Anal 巻: 26 ページ: 248-253
• [雑誌論文] N-type calcium channel inhibition with Cilnidipine elicits glomerular podocyte protection independent of sympathetic nerve inhibition (2012)
  • 著者名/発表者名: Lei B, Nakano D, Fujisawa Y, Liu Y, Hitomi H, Kobori H, Mori H, Masaki T, Asanuma K, Tomino Y, Nishiyama A
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 119 ページ: 359-67
• [雑誌論文] Relationships between levels of urinary podocalyxin, number of urinary podocytes and histological injury in adult patients with IgA nephropathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Asao R, Asanuma K, Kodama F, Akiba-Takagi M, Hosoe-Nagai Y, Seki T, Takeda Y, Ohsawa I, Mano S, Matsuoka K, Kurosawa H, Ogasawara S, Hirayama Y, Sekine S, Horikoshi S, Hara M, Tomino Y
  • 雑誌名: Clin J Am Soc Nephrol 巻: 7(R A, K A contributed equally to this publication) ページ: 1385-93
• [雑誌論文] Effects of 22-oxa-calcitriol on podocyte injury in adriamycin-induced nephrosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Lydia A, Asanuma K, Nonaka K, Takagi M, Jeong K-H, Kodama F, Asao R, Asanuma E, Prodjosudjadi W, Tomino Y
  • 雑誌名: Am J Nephrol 巻: 35(A L, K A contributed equally to this publication) ページ: 58-68
• [雑誌論文] Doxorubicin-induced glomerulosclerosis with proteinuria in GFP-GABARAP transgenic mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Takagi-Akiba M, Asanuma K, Tanida I, Tada N, Trejo JAO, Nonaka K, Asanuma E, Eiki Kominami E, Ueno T, Tomino Y
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 302 ページ: F380-389
• [雑誌論文] mTORC1 activation triggers the unfold protein response in podocytes and leads to nephritic syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Ito N, Nishibori Y, Ito Y, Takagi H, Akimoto Y, Kudo A, Asanuma K, Sai Y, Miyamoto KI, Takenaka H, Yan K
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 91 ページ: 1584-1595
• [雑誌論文] Dendrin location in podocytes is associated with the disease progression in animal and human glomerulopathy (2011)
  • 著者名/発表者名: Asanuma K, Akiba-Takagi M, Kodama F, Asao R, Nagai Y, Lydia A, Fukuda H, Tanaka E, Shibata T, Takahara H, Hidaka T, Asanuma E, Kominami E, Ueno T, Tomino Y
  • 雑誌名: Am J Nephrol 巻: 23 ページ: 537-549
• [学会発表] ポドサイト障害時におけるRac1の役割について (2014)
  • 著者名/発表者名: 淺沼克彦、浅尾りん、関卓人、富野康日己
  • 学会等名: 第9回弥彦ポドサイトセミナー
  • 発表場所: コープシティー花園ガレッソホール、新潟
  • 年月日: 2014-03-01
• [学会発表] 血液透析患者における大動脈弓部石灰化とその増悪因子の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 木原正夫、鈴木仁、淺沼克彦、堀越哲、富野康日己
  • 学会等名: 第58回日本透析医学会学術集会・総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場、博多
  • 年月日: 2013-06-23
• [学会発表] 腎臓の発生に必須な蛋白質であるSall1のポドサイト障害からの回復期における保護的役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 細江佳子、淺沼克彦、上野隆、西中村隆一、富野康日己
  • 学会等名: 第56回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム、東京
  • 年月日: 2013-05-12
• [学会発表] Notch2アゴニスト抗体による糸球体硬化改善効果の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中絵里子、淺沼克彦、佐々木有、関卓人、Oliva Trejo Juan Alejandro、野中香苗、浅尾りん、細江佳子、日高輝夫、水谷修紀、八木田秀雄、富野康日己
  • 学会等名: 第56回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム、東京
  • 年月日: 2013-05-11
• [学会発表] Notch2 pathway reactivation ameliorates urinary protein and glomerular sclerosis in adriamycin nephropathy mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Eriko Tanaka, Katsuhiko Asanuma, Kanae Nonaka, Takuto Seki, Rin Asao, Yoshiko Hosoe, Miyuki Takagi, Alejandro Oliva, Shuki Mizutani, Hideo Yagita, Yasuhiko Tomino
  • 学会等名: 9th International Podocyte Conference
  • 年月日: 20120400
• [学会発表] 腎臓の発生に必須なSall1蛋白の糸球体足細胞(ポドサイト)における役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 細江佳子、淺沼克彦、西中村隆一、富野康日己
  • 学会等名: 第3回分子腎臓フォーラム
  • 発表場所: ベルサール八重洲、東京
  • 年月日: 2012-09-01
• [学会発表] ポドサイト障害におけるNotch2 pathway再活性化は糸球体硬化を抑制する (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中絵里子、淺沼克彦、関卓人、野中香苗、浅尾りん、細江佳子、高木美幸、水谷修紀、八木田秀雄、富野康日己
  • 学会等名: 第47回小児腎臓病学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-06-29
• [学会発表] Effects of 22-oxa-calcitriol on podocyte injury in adriamycin-induced nephrosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Lidia Aida、淺沼克彦、野中香苗、高木美幸、富野康日己
  • 学会等名: 第55回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2012-06-03
• [学会発表] ポドサイト障害におけるNotch再活性化とreceptor特異的糸球体硬化抑制機能の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中絵里子、淺沼克彦、関卓人、野中香苗、浅尾りん、細江佳子、高木美幸、水谷修紀、八木田秀雄、富野康日己
  • 学会等名: 第55回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2012-06-01
• [学会発表] The role of Sall1, indispensable protein for kidney development, in podocytes under physiological and pathological conditions (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshiko Nagai-Hosoe, Katsuhiko Asanuma, Kanae Nonaka, Takuto Seki, Rin Asao, Eriko Tanaka, Lawrence B. Holzman, Ryuichi Nisahinakamura and Yasuhiko Tomino
  • 学会等名: 9^<th> Inter national Podocyte Conference
  • 発表場所: Miami
  • 年月日: 2012-04-24
• [学会発表] Relationship between Urinary Podocalyxin Level and Histological Activity in Patients with IgA Nephropathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Rin Asao, Katsuhiko Asanuma, Fumiko Kodama, Miyuki Akiba-Takagi, Yoshiko Nagai-Hosoe, Takuto Seki, Yukihiko Takeda, Isao Ohsawa, Satoshi Mano, Kiyoshi Matsuoka, Hiroyuki Kurosawa, Shinya Ogasawara, Yoshiaki Hirayama, Satoshi, Sakari Sekine, Satoshi Horikoshi, Masanori Hara, Yasuhiko Tomino
  • 学会等名: The 9^<th> inter national podocyte conference
  • 発表場所: Miami
  • 年月日: 2012-04-23
• [学会発表] Overexpression of GFP-GABARAP causes deterioration of proteinuria and glomeruloscrelosis in adriamycin-induced nephropathy mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Katsuhiko Asanuma, Miyuki Takagi, Kanae Nonaka, Etsuko Asanuma, Takashi Ueno, Yasuhiko Timino
  • 学会等名: ASN Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia
  • 年月日: 2011-11-12
• [学会発表] ネフローゼ症候群・糸球体硬化モデルとヒト糸球体疾患におけるスリット膜関連蛋白―デンドリンの核移行と糸球体病変との関連性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高木美幸、淺沼克彦、児玉史子、浅尾りん、永井佳子、福田裕光、田中絵里子、淺沼悦子、木南英紀、上野隆、富野康日己
  • 学会等名: 第12回東京腎炎・ネフローゼ研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-07-23
• [学会発表] 糸球体上皮細胞におけるNotch経路再活性化の阻害についての検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田中絵里子、淺沼克彦、高木美幸、児玉史子、浅尾りん、福田裕光、八木田秀雄、川崎明美、水谷修紀、富野康日己
  • 学会等名: 第45回日本小児腎臓病学会学術集
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100700
• [図書] Annual Review腎臓(共著者)D.検査診断ポドサイト障害の評価法 (2014)
  • 総ページ数: 129-135
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] わかりやすい内科学(第4版)(共著者)第10章腎・尿路疾患、水・電解質異常、5.原発性糸球体疾患、III慢性糸球体腎炎、a.慢性糸球体腎炎、b. IgA腎症 (2014)
  • 総ページ数: 832-836
  • 出版者: 文光堂
• [図書] Annual Review腎臓、(共著者)III. Clinical nephropathy, A糸球体障害, 2.足細胞障害とオートファジー (2013)
  • 総ページ数: 165-171
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 臨床医学の基礎放射線診療を支える人のために(共著者)6腎泌尿器 (2013)
  • 総ページ数: 169-206
  • 出版者: PILAR PRESS
• [図書] はじめての根拠がわかる看護実践禁忌なび(共著者)肝・腎・皮膚まどの生検後は、患者さんのバイタルサインの確認を怠ってはならない。脊髄造影後に安静をとる患者さんの頭位は、低くしてはならない。 (2013)
  • 総ページ数: 62-63
  • 出版者: 株式会社南江堂
• [図書] 「CKDの診療テキスト」(共著者)、B.腎臓専門医の診療、1.腎機能・尿検査、①尿蛋白のselectivity index(選択指数)とは何ですか?, ⑨難治性ネフローゼ症候群とはどういう疾患ですか? (2013)
  • 総ページ数: 148, 217
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] ここが知りたい生活習慣病・腎臓病・高血圧対策Q&A100(共著者)Q34血液中の尿酸値が高いと言われましたが、そのままでいるとどうなるでしょうか?, Q35腎臓の機能評価に血清クレアチニン値が使われていますが、どういうことでしょうか? (2012)
  • 総ページ数: 39, 40
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] ビジュアル糖尿病腎症のすべて(共著者) 腎症の病因と病態生理:ポドサイト障害 (2012)
  • 総ページ数: 59-64
  • 出版者: 中山書店
• [図書] 透析ナーシングQ&A(共著者)Q44透析患者の降圧目標はどのくらいですか?, Q69透析中に携帯電話を使用しても問題はありませんか? (2012)
  • 総ページ数: 90-91, 145
  • 出版者: 総合医学社
• [図書] 臨床病理レビュー特集号、若手医師と臨床検査技師のための尿検査・腎機能検査の実際と臨床的意義、第2章各論I.尿検査尿検査の実際と臨床的意義、12)ポドカリキシン定量
• [産業財産権] 腎疾患治療薬 (2012)
  • 発明者名: 田中絵里子、八木田秀雄、淺沼克彦、 富野康日己
  • 権利者名: 学校法人順天堂
  • 産業財産権番号: 特願2012-105132
  • 出願年月日: 2012-05-02
  • 外国