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2012 年度 実施状況報告書

血清尿酸値に影響を及ぼす遺伝子の同定と解析

研究課題

研究課題/領域番号 23591205
研究機関東京薬科大学

研究代表者

市田 公美  東京薬科大学, 薬学部, 教授 (80183169)

研究分担者 JUTABHA Promsuk  獨協医科大学, 医学部, 助教 (90541748)
木村 徹  杏林大学, 医学部, 助教 (30433725)
キーワード高尿酸血症 / ABCG2 / 腎外排泄低下型高尿酸血症 / 腎負荷型高尿酸血症
研究概要

ABCG2は、その機能低下は痛風や高尿酸血症のリスクを上昇させる。ABCG2遺伝子において、頻度が高く機能低下をきたす機能欠失型変異Q126Xと機能半減型変異Q141Kの組み合わせを用い、高尿酸血症男性644人のABCG2機能を推定し、尿中尿酸排泄量と尿酸クリアランスと比較検討した。ABCG2の機能低下により、排泄低下型高尿酸血症が増加することが予想されたが、逆にABCG2の尿酸排泄機能低下は、尿への尿酸排泄量を有意に増加させ、尿酸産生過剰による高尿酸血症(産生過剰型及び混合型高尿酸血症)の頻度を増加させた。特に重度のABCG2の機能低下では、産生過剰による高尿酸血症のリスクが増加し、リスク比(RR)は2.35(95% CI 1.86–2.97; P = 3.32×10−7)を示した。さらに、中程度と軽度の機能低下でも、それぞれRRが1.66(95% CI 1.32–2.10; P = 8.58×10−6)と1.36(95% CI 1.09–1.71; P = 4.55×10−3)であった。これらの結果は、尿酸の腎外排泄が関与している可能性を示していたが、腸管内の尿酸は、細菌叢によって速やかに代謝されるため、ヒトで腸管からの尿酸排泄評価は困難であった。そのため、尿酸分解酵素ウリカーゼ阻害剤であるオキソン酸処理を行ったAbcg2ノックアウトマウスを用いた。Abcg2ノックアウトマウスでは、血清尿酸値上昇および腎臓からの尿酸排泄量増加と、腸管からの尿酸排泄量の低下が見られた。腎外組織でのABCG2発現レベルが高いことから、今回のデータは、従来の概念における尿酸産生過剰型高尿酸血症は、腎外排泄低下型という新しい病型と、真の尿酸産生過剰型の2つのサブタイプからなる腎負荷型であることを示している。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初計画した内容よりは、若干遅れている。しかしながら、今回、ABCG2のSNPの解析から、ABCG2のSNPが血清尿酸値に著しく影響を与えることを明らかにでき、さらに新たな病型として腎外排泄低下型高尿酸血症の概念を提唱できたことから、順調に進展していると判断した。

今後の研究の推進方策

血清尿酸値の制御に対するABCG2の機能低下を来すSNPsの関与が、大きいことが明らかになったため、ABCG2に関しては、さらに痛風・高尿酸血症症の病態にどの様に関係しているかを、さらに詳細に検討する。ABCG2の検討が終了し次第、他の尿酸トランスポーターに関しても、SNPsの検討を進めていく。

次年度の研究費の使用計画

痛風・高尿酸血症を病態別に分類し、それらの状態におけるABCG2のSNPsの関与を、解析する。他の尿酸トランスポーターに関しても、順次着手する。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2012

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] Decreased Extra−renal Urate Excretion is a Common Cause of Hyperuricemia.2012

    • 著者名/発表者名
      Ichida K
    • 雑誌名

      Nat Commun

      巻: 3 ページ: 764

    • DOI

      10.1038/ncomms1756

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Molybdenum Cofactor Deficiency Mimics Cerebral Palsy: Differentiating Factors for Diagnosis.2012

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi K
    • 雑誌名

      Pediatr Neurol

      巻: 47 ページ: 147-149

    • DOI

      10.1016/j.pediatrneurol.2012.04.013

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A Case of Hereditary Xanthinuria Type 1 Accompanied by Bilateral Renal Calculi.2012

    • 著者名/発表者名
      Fujiwara Y
    • 雑誌名

      Intern Med

      巻: 51 ページ: 1879-1884

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.51.6891

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Antihypertensive Effect of a Fixed−dose Combination of Losartan/Hydrochlorothiazide in Patients with Uncontrolled Hypertension: A Multicenter Study.2012

    • 著者名/発表者名
      Hosoya T
    • 雑誌名

      Clin Exp Nephrol

      巻: 16 ページ: 269-278

    • DOI

      10.1007/s10157-011-0564-4

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of a Xanthinuria Type I Case with Mutations of Xanthine Dehydrogenase in an Afghan Child.2012

    • 著者名/発表者名
      Nakamura M
    • 雑誌名

      Clin Chim Acta

      巻: 414 ページ: 158-160

    • DOI

      10.1016/j.cca.2012.08.011

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Fluoresceinを用いた尿酸トランスポーター機能評価法の検討.2012

    • 著者名/発表者名
      中村 真希子
    • 雑誌名

      痛風と核酸代謝

      巻: 36 ページ: 87-94

    • 査読あり
  • [学会発表] Common dysfunctional variants of ABCG2 decrease extra−renal urateexcretion and cause hyperuricemia.2012

    • 著者名/発表者名
      Matsuo H
    • 学会等名
      62nd The American Society of Human Genetics Annual Meeting
    • 発表場所
      San francisco, USA
    • 年月日
      20121106-20121110
  • [学会発表] Molybdenum cofactor deficiency type B; Clinical, biochemical and neuroimaging features of five patients with two novel mutations.2012

    • 著者名/発表者名
      Hismi B
    • 学会等名
      Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism Annual Symposium 2012
    • 発表場所
      Birmingham, UK
    • 年月日
      20120904-20120907
  • [学会発表] Novel common mechanism of hyperuricemia by decreased extra−renal urate excretion2012

    • 著者名/発表者名
      Ichida K
    • 学会等名
      European Human Genetics Conference 2012
    • 発表場所
      Nürnberg, Germany
    • 年月日
      20120623-20120626

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公開日: 2014-07-24  

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