血清尿酸値に影響を及ぼす遺伝子の同定と解析

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23591205
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 東京薬科大学
• 研究代表者: 市田 公美 東京薬科大学, 薬学部, 教授 (80183169)
• 研究分担者: JUTABHA Promsuk 獨協医科大学, 医学部, 助教 (90541748) ; 木村 徹 杏林大学, 医学部, 講師 (30433725)
• 連携研究者: 細山田 真 帝京大学, 薬学部, 教授 (00291659) ; 松尾 洋孝 防衛医科大学校, 医学部, 講師 (00528292) ; 中村 真希子 東京薬科大学, 薬学部, 助教 (80447557) ; 中村 好宏 防衛医科大学校, 医学部, 准教授 (60415255)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: 高尿酸血症 / 痛風 / 尿酸トランスポーター / ABCG2 / 腎外排泄低下型高尿酸血症

研究概要

尿酸排泄性トランスポーターのABCG2の機能は、機能が喪失するQ126Xと半減するQ141Kの組み合わせにより推定可能である。ABCG2機能低下に従い尿中尿酸排泄量が増加することとAbcg2ノックアウトマウスの検討から、ABCG2の機能低下により腸管からのABCG2を介した尿酸排泄が減少し高尿酸血症をきたし、代わりに腎臓からの尿酸排泄が増加する（腎外尿酸排泄低下型）という新たな高尿酸血症発症機序を明らかにした。さらに、ABCG2機能低下は痛風の若年発症に関与し、軽度のABCG2機能低下は排泄低下型高尿酸血症を発症しやすく、高度になると顕著な腎外排泄低下型高尿酸血症を示すことを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] A common variant of organic anion transporter 4 (OAT4/SLC22A11) gene is associated with renal underexcretion type gout (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakiyama M, Matsuo H, Shimizu S, Nakashima H, Nakayama A, Chiba T, Naito M, Takada T, Suzuki H, Hamajima N, Ichida K, Shimizu T, Shinomiya N
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet 巻: 29(2) ページ: 208-10
• [雑誌論文] A common variant of leucine-rich repeat-containing 16A (LRRC16A) gene is associated with gout susceptibility (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakiyama M, Matsuo H, Shimizu S, Chiba T, Nakayama A, Takada Y, Nakamura T, Takada T, Morita E, Naito M, Wakai K, Inoue H, Tatsukawa S, Sato J, Shimono K, Makino T, Satoh T, Suzuki H, Kanai Y, Hamajima N, Sakurai Y, Ichida K, Shimizu T, Shinomiya N
  • 雑誌名: Hum Cell 巻: 27(1) ページ: 1-4
• [雑誌論文] ABCG2 dysfunction causes hyperuricemia due to both renal urate underexcretion and renal urate overload (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsuo H, Nakayama A, Sakiyama M, Chiba T, Shimizu S, Kawamura Y, Nakashima H, Nakamura T, Takada Y, Oikawa Y, Takada T, Nakaoka H, Abe J, Inoue H, Wakai K, Kawai S, Guang Y, Nakagawa H, Ito T, Niwa K, Yamamoto K, Sakurai Y, Suzuki H, Hosoya T, Ichida K, Shimizu T, Shinomiya N
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 4 ページ: 3755
• [雑誌論文] Novel allelic variants and evidence for a prevalent mutation in URAT1 causing renal hypouricemia : biochemical, genetics and functional analysis (2013)
  • 著者名/発表者名: Stiburkova B, Sebesta I, Ichida K, Nakamura M, Hulkova H, Krylov V, Kryspinova L, Jahnova H
  • 雑誌名: Eur J Hum Genet 巻: 21(10) ページ: 1067-73
• [雑誌論文] Common dysfunctional variants in ABCG2 are a major cause of early-onset gout (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsuo H, Ichida K, Takada T, Nakayama A, Nakashima H, Nakamura T, Kawamura Y, Takada Y, Yamamoto K, Inoue H, Oikawa Y, Naito M, Hishida A, Wakai K, Okada C, Shimizu S, Sakiyama M, Chiba T, Ogata H, Niwa K, Hosoyamada M, Mori A, Hamajima N, Suzuki H, Kanai Y, Sakurai Y, Hosoya T, Shimizu T, Shinomiya N
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 3 ページ: 2014
• [雑誌論文] Common missense variant of monocarboxylate transporter 9 (MCT9/SLC16A9) gene is associated with renal overload gout, but not with all gout susceptibility (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakayama A, Matsuo H, Shimizu T, Ogata H, Takada Y, Nakashima H, Nakamura T, Shimizu S, Chiba T, Sakiyama M, Ushiyama C, Takada T, Inoue K, Kawai S, Hishida A, Wakai K, Hamajima N, Ichida K, Sakurai Y, Kato Y, Shimizu T, Shinomiya N
  • 雑誌名: Hum Cell 巻: 26(4) ページ: 133-6
• [雑誌論文] Ependymal cells of the mouse brain express urate transporter 1 (URAT1) (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomioka NH, Nakamura M, Doshi M, Deguchi Y, Ichida K, Morisaki T, Hosoyamada M
  • 雑誌名: Fluids Barriers CNS 巻: 10(1) ページ: 31
• [雑誌論文] Decreased extra-renal urate excretion is a common cause of hyperuricemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Ichida K, Matsuo H, Takada T, Nakayama A, Murakami K, Shimizu T, Yamanashi Y, Kasuga H, Nakashima H, Nakamura T, Takada Y, Kawamura Y, Inoue H, Okada C, Utsumi Y, Ikebuchi Y, Ito K, Nakamura M, Shinohara Y, Hosoyamada M, Sakurai Y, Shinomiya N, Hosoya T, Suzuki H
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 3 ページ: 764
• [雑誌論文] Novel homozygous insertion in SLC2A9 gene caused renal hypouricemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Stiburkova B, Ichida K, Sebesta I
  • 雑誌名: Mol Genet Metab 巻: 102(4) ページ: 430-5
• [雑誌論文] Prenatal brain disruption in molybdenum cofactor deficiency (2011)
  • 著者名/発表者名: Carmi-Nawi N, Malinger G, Mandel H, Ichida K, Lerman-Sagie T, Lev D
  • 雑誌名: J Child Neurol 巻: 26(4) ページ: 460-4
• [雑誌論文] Simultaneous determination of selenomethionine enantiomers in biological fluids by stable isotope dilution gas chromatography-mass spectrometry (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsukawa T, Hasegawa H, Shinohara Y, Kobayashi J, Shinohara A, Chiba M, Ichida K, Yokoyama K
  • 雑誌名: J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 巻: 879(29) ページ: 3253-8
• [雑誌論文] Two cases of nephrotic syndrome (NS)-induced acute kidney injury (AKI) associated with renal hypouricemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeda Y, Abe A, Nakanishi S, Umezu M, Hirano K, Hayakawa H, Ohno I, Ichida K, Yamaguchi Y, Hosoya T, Fukagawa M
  • 雑誌名: Clin Nephrol 巻: 76(1) ページ: 78-82
• [学会発表] ABCG2 dysfunction increases the risk of renal overload hyperuricemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsuo H, Takada T, Nakayama A, Shimizu T, Sakiyama M, Hosoya T, Shinomiya N, Ichida K
  • 学会等名: 15th International Symposium on Purine and Pyrimidine Metabolism in Man
  • 発表場所: Madrid, Spain
  • 年月日: 20130000
• [学会発表] Dysfunction of a urate exporter ABCG2 as a major risk factor of hyperuricemia and gout (2013)
  • 著者名/発表者名: Takada T, Ichida K, Matsuo H, Nakayama A, Suzuki H
  • 学会等名: 15th International Symposium on Purine and Pyrimidine Metabolism in Man
  • 発表場所: Madrid, Spain
  • 年月日: 20130000
• [学会発表] Common Dysfunctional Variants of ABCG2 Decrease Extra-renal Urate Excretion and Cause Hyperuricemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Ichida K, Matsuo H, Takada T, Nakayama A, Shimizu T, Nakashima H, Nakamura T, Takada Y, Kawamura Y, Sakurai Y, Shinomiya N, Suzuki H, Hosoya T
  • 学会等名: The 2nd International Congress on Personalized Medicine
  • 発表場所: Paris, France
  • 年月日: 20130000
• [学会発表] ABCG2/BCRP dysfunction as a major risk factor of gout (2013)
  • 著者名/発表者名: Takada T, Matsuo H, Ichida K, Nakayama A, Suzuki H
  • 学会等名: BioMedical Transporters 2013
  • 発表場所: St. Moritz, Switzerland
  • 年月日: 20130000
• [学会発表] Common dysfunctional variants of ABCG2 cause renal overload hyperuricemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsuo H, Takada T, Nakayama A, Shimizu T, Nakashima H, Nakamura T, Takada Y, Hosoya T, Shinomiya N, Ichida K
  • 学会等名: Symposium of the Asia Pacific League of Associations for Rheumatology 2013
  • 発表場所: Bali, Indonesia
  • 年月日: 20130000
• [学会発表] Common dysfunctional variants of urate exporter gene ABCG2/BCRP are a major cause of early-onset gout (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsuo H, Ichida K, Takada T, Nakayama A, Nakashima H, Nakamura T, Kawamura Y, Takada Y, Yamamoto K, Shimizu S, Sakiyama M, Chiba T, Hamajima N, Sakurai Y, Shinomiya N
  • 学会等名: The American Society of Human Genetics 63rd Annual Meeting
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 20130000
• [学会発表] A common mechanism of gout/hyperuricemia with decreased urate excretion from intestine (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakayama A, Matsuo H, Hosoya T, Shinomiya N, Ichida K
  • 学会等名: 第57回日本リウマチ学会総会・学術集会/第22回国際リウマチシンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20130000
• [学会発表] OAT4遺伝子変異は腎排泄低下型の痛風と関連する (2013)
  • 著者名/発表者名: 崎山真幸,松尾洋孝,清水聖子,中山昌喜,髙田龍平,市田公美,清水徹,四ノ宮成祥
  • 学会等名: 第47回日本痛風・核酸代謝学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20130000
• [学会発表] ABCG2遺伝子の機能低下型変異は若年発症痛風の主要な病因である (2013)
  • 著者名/発表者名: 中山昌喜,松尾洋孝,市田公美,髙田龍平,高田雄三,井上寛規,清水聖子,崎山真幸,細山田真,横尾隆,細谷龍男,清水徹,四ノ宮成祥
  • 学会等名: 第47回日本痛風・核酸代謝学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20130000
• [学会発表] Novel common mechanism of hyperuricemia by decreased extra-renal urate excretion (2012)
  • 著者名/発表者名: Ichida K, Matsuo H, Takada T, Nakayama A, Murakami K, Shimizu T, Yamanashi Y, Kasuga H, Nakashima H, Nakamura T, Takada Y, Kawamura Y, Utsumi Y, Nakamura M, Hosoyamada M, Sakurai Y, Shinomiya N, Hosoya T, Suzuki H
  • 学会等名: European Human Genetics Conference 2012
  • 発表場所: Nürnberg, Germany
  • 年月日: 20120000
• [学会発表] Common dysfunctional variants of ABCG2 decrease extra-renal urateexcretion and cause hyperuricemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsuo H, Takada T, Nakayama A, Shimizu T, Kasuga H, Nakashima H, Nakamura T, Takada Y, Kawamura Y, Utsumi Y, Ogata H, Nakamura M, Sakurai Y, Hosoya T, Shinomiya N, Suzuki H, Ichida K
  • 学会等名: 62nd The American Society of Human Genetics Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 20120000
• [学会発表] 腎外排泄低下型高尿酸血症 (2012)
  • 著者名/発表者名: 市田公美
  • 学会等名: 第45回日本痛風・核酸代謝学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120000
• [学会発表] 尿酸の腸管排泄低下は高尿酸血症の主要な新規機序である (2012)
  • 著者名/発表者名: 市田公美,松尾洋孝,高田龍平,中山昌喜,清水徹,春日裕志,中島宏,中村好宏,高田雄三,河村優輔,内海由貴,中村真希子,櫻井裕,細谷龍男,四ノ宮成祥,鈴木洋史
  • 学会等名: 第99回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 20120000
• [学会発表] Changes in uric acid levels with dysfunctional ABCG2 and novel pathophysiological model of hyperuricemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakayama A, Matsuo H, Ichida K, Takada T, Takada Y, Nakashima H, Nakamura T, Sakurai Y, Hamajima N, Suzuki H, Shinomiya N
  • 学会等名: 4th Federation of European Biochemical Societies (FEBS) special meeting on ATP-Binding Cassette (ABC) Proteins (ABC2012)
  • 発表場所: Innsbruck, Austria
  • 年月日: 20110000
• [学会発表] 新規ヒト尿酸/有機酸トランスポーターURAT2の分子同定 (2011)
  • 著者名/発表者名: 安西尚彦,Jutabha P,木村徹,北村健一郎,市田公美
  • 学会等名: 第54回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110000
• [学会発表] 大規模健診サンプルを用いたABCG2遺伝子多型と血清尿酸値との関連解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中山昌喜,松尾洋孝,市田公美,高田龍平,井上寛規,岡田千沙,四ノ宮成祥
  • 学会等名: 第45回日本痛風・核酸代謝学会学術集会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 20110000