エピジェネティック制御からみた食塩感受性高血圧のメカニズムと診断法の開発

2012 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 23591213
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 下澤 達雄 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90231365)
• キーワード: マイクロRNA / 腎障害 / 食塩感受性高血圧

研究概要

microRNAによる治療応用
腎臓に高発現している既報の７３個のmicroRNAと酸化ストレスにより制御されうるmicroRNAをin silicoでサーチし、腎臓細胞での発現を確認した。miR29aは酸化ストレスにより著明に発現が抑制されるものであった。一方miR124a, 135,195は発現が亢進した。またmiR29aはrac1の活性化酵素であるTiam1の発現を抑制することを確認した。miR29aを介しTiam1が抑制されることでrac1の活性化が抑制された。Rac1はmineralocorticoid受容体を活性化するが、実際片腎摘出食塩負荷動物モデルでは酸化ストレスの増大とmiR29aの低下およびRac1の活性化をみとめ、腎臓の線維化が増悪した。このモデルでmineralocorticoid 受容体拮抗薬あるいはmiR29aの補充は腎障害を抑制することが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

昨年までの各種microRNAと転写調節についての研究から、本年は当初予想していない結果を産むことができた。すなわちin silicoでサーチしたmiR29aが各種遺伝子の発現を制御することが明らかになり、酸化ストレスによる臓器障害の進展を抑制する可能性が示唆された。現在論文を投稿中である。

今後の研究の推進方策

我々はすでにrac1の活性化がmineralocorticoid受容体活性を介して食塩感受性高血圧を発症させることを示しているが、miR29aの低下は腎臓の線維化のみならず食塩感受性高血圧の発症に関連する可能性が示唆される。今後血圧上昇における役割を明らかにする。

次年度の研究費の使用計画

研究費は主としてマウス飼育、microRNA作用の確認のためのRIP assay, ChIP assayの試薬並びに発現定量のためのRTPCR試薬に充てる

研究成果

• [雑誌論文] 3. Importance of endothelial NF-κB signalling in vascular remodelling and aortic aneurysm formation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Hasegawa Y, Ishigaki Y, Yamada T, Gao J, Imai J, Uno K, Kaneko K, Ogihara T, Shimosawa T, Asano T, Fujita T, Oka Y, Katagiri H.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 97 ページ: 106-114
  • DOI: 10.1093/cvr/cvs298.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenomedullin Haploinsufficiency Predisposes to Secondary Lymphedema. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nikitenko LL, Shimosawa T, Henderson S, Mäkinen T, Shimosawa H, Qureshi U, Pedley RB, Rees MC, Fujita T, Boshoff C.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1038/jid.2013.47.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenomedullin in peritoneal effluent expressed by peritoneal mesothelial cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kono R, Kanozawa K, Shimosawa T, Tayama Y, Matsuda A, Hasegawa H, Mitarai T.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Kidney and Hypertension:Pathogenesis of Salt-Sensitive Hypertension. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimosawa T, Shengyu M, Shibata S, Fujita T.
  • 雑誌名: Curr Hypertens Rep. 巻: 14 ページ: 468-472
  • DOI: 10.1007/s11906-012-0284-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] NADPH oxidase-mediated Rac1 GTP activity is necessary for non-genomic actions of the mineralocorticoid receptor in the CA1 region of the rat hippocampus. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawakami- Mori F, Shimosawa T, Mu S, Wang H, Ogura S, Yatomi Y, Fujita T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endoc Metab. 巻: 302 ページ: E425-32,
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00227.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of the nuclear factor-κB pathway in the endothelium prevents insulin resistance and prolongs life spans. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Y, Saito T, Ogihara T, Ishigaki Y, Yamada T, Imai J, Uno K, Gao J, Kaneko K, Shimosawa T, Asano T, Fujita T, Oka Y, Katagiri H.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 125 ページ: 1122-1133
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.054346
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antagonism of sphingosine 1-phosphate receptor 2 causes a selective reduction of portal vein pressure in bile duct-ligated rodents. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kageyama Y, Ikeda H, Watanabe N, Nagamine M, Kusumoto Y, Yashiro M, Satoh Y, Shimosawa T, et. al
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 56 ページ: 1427-1438
  • DOI: 10.1002/hep.25780
  • 査読あり
• [雑誌論文] Function of adrenomedullin in inflammatory response of liver against LPS-induced endotoxemia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Saito R, Shimosawa T, Ogihara T, Maruyama N, Fujita T, Okamura N, Nakahara K.
  • 雑誌名: APMIS 巻: 120 ページ: 706-711
  • DOI: 10.1111/j.1600-0463.2012.02892.x
  • 査読あり
• [学会発表] アンジオテンシンによる腎線維化障害へのmiR導入によるシグナル変化の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 森典子,神保りか,広浜大五郎,穆勝宇,藤田敏郎,下澤達雄
  • 学会等名: 第16回日本心血管内分泌代謝学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20121100
• [学会発表] Micro RNA29A recruitment ameliorates fibrosis induced by angiotensin II via RAC1 modulation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mori F, Shimosawa T, Hirohama D, Jimbo R, Mu S, Fujita T.
  • 学会等名: The 24th Scientific meeting of the International Society of Hypertension,
  • 発表場所: シドニー、オーストラリア
  • 年月日: 20120929-20121004
• [学会発表] AngII,高食塩負荷モデル による腎線維化に対するmicroRNA導入による改善効果. (2012)
  • 著者名/発表者名: 森典子, 下澤達雄, 広浜大五郎, 神保りか, 穆勝宇, 藤田敏郎
  • 学会等名: 第35回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20120920-20120922
• [図書] Clinical nephrology 全身性疾患と腎障害. 食塩感受性高血圧の発症機序. Annual Review 2013腎臓. (2013)
  • 著者名/発表者名: 下澤達雄
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 中外医学社(東京)
• [図書] 高血圧・肺高血圧. 食塩感受性高血圧の分子機構. Annual Review 2013循環器.(小室一成,佐地勉,坂田隆造,赤阪隆史編) (2013)
  • 著者名/発表者名: 下澤達雄
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 中外医学社(東京)
• [図書] 内分泌 基礎分野での進歩. 食塩感受性高血圧のエピジェネティクス. Annual Review 2013糖尿病・代謝・内分泌.(寺内康夫,伊藤裕,石橋俊編) (2013)
  • 著者名/発表者名: 下澤達雄
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 中外医学社(東京)
• [図書] Oxidative stress in multiple organ damage in hypertension,diabetes and CKD,mechanisms and new therapeutic possibilities. In Volodymyr I. Lushchak, Dmytro V.Gospodaryov. ed. Oxidative Stress and Diseases. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimosawa T,Kameko T,Qingyou X,Miyamoto Y, Shengyu M, Wang H,Ogura S,Jimbo R,Majtan B,Uetake Y,Hirohama D, Kawakami-Mori F,Fujita T
  • 総ページ数: 13
  • 出版者: Intech, Croatina