抗ＧＭ－ＣＳＦ抗体投与によるＡＬＳ治療の試み

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23591244
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 奥野 龍禎 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00464248)
• 研究分担者: 中辻 裕司 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (20332744)
• キーワード: ＡＬＳ / ＪＡＫ２阻害剤 / ミクログリア / Ｍ１/Ｍ２

研究概要

ミクログリアは活性化を受けると、その環境によって神経障害性を持つM1タイプか、神経保護作用を持つM2タイプに分化することが知られている。我々は、以前よりCD40L、Sema4D及びSema7AがM1ミクログリアの活性化に重要であることを明らかにしてきたが,ALSモデルマウスの脊髄でのGM-CSFの発現亢進が、M1ミクログリアを活性化させ、運動ニューロン障害を悪化させている可能性を見いだしたため、GM-CSFの下流で活性化されるＪＡＫ２を阻害する薬剤R723をＡＬＳマウスに投与した。ＪＡＫ２阻害剤は、経口投与後脊髄内で有効濃度に達し、ＡＬＳの病態を悪化させることが知られている炎症性モノサイトやiNOS及びIFN-gを抑制したが、症状は改善させなかった。ＪＡＫ２阻害剤投与により神経保護作用をもつＭ２ミクログリアのマーカーであるＦＩＺＺ１が抑制されていたため、Ｍ２ミクログリアの活性化抑制が無効であった原因の一つと推定された。ＡＬＳモデルマウスに対する炎症をターゲットとしたアプローチはＣＯＸ２阻害剤やピオグリタゾンなどが成功しているが、ＪＡＫ２阻害剤に関しては無効であることが明らかになった。またＡＬＳの炎症をターゲットとした治療戦略を考えるには、Ｍ１の阻害だけでなくＭ２の活性化が必要であることも示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Sema4A inhibits the therapeutic effect of IFN-β in EAE. (2014)
  • 著者名/発表者名: Koda T, Okuno T, Takata K, Honorat JA, Kinoshita M, Tada S, Moriya M, Sakoda S, Mochizuki H, Kumanogoh A, Nakatsuji Y
  • 雑誌名: J Neuroimmunol. 巻: 268(1-2) ページ: 43-9
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2013.12.014. Epub 2014 Jan 7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] BAFF controls neural cell survival through BAFF receptor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tada S, Yasui T, Nakatsuji Y, Okuno T, Koda T, Mochizuki H, Sakoda S, Kikutani H
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 29;8(7) ページ: e70924.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0070924. Print 2013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Xanthine oxidase mediates axonal and myelin loss in a murine model of multiple sclerosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Honorat JA, Kinoshita M, Okuno T, Takata K, Koda T, Tada S, Shirakura T, Fujimura H, Mochizuki H, Sakoda S, Nakatsuji Y.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8;8(8) ページ: e70001
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0071329. eCollection 2013.
  • 査読あり
• [学会発表] BAFF controls neural cell survival through BAFF receptor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tada S, Yasui T, Nakatsuji Y, Okuno T, Mochizuki H, Sakoda S, Kikutani H
  • 学会等名: XXI WORLD CONGRESS OF NEUROLOGY
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 20130921-20130926