ＡＬＳにおけるＯｐｔｉｎｅｕｒｉｎの神経細胞毒性に関する分子メカニズムの解明

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23591246
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 森野 豊之 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (10397953)
• 研究分担者: 川上 秀史 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (70253060)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: 神経分子病態 / 筋萎縮性側索硬化症

研究概要

われわれがALSの原因遺伝子として同定したOPTNは多様な分子機構に関連しており，オートファジーへの関与が重要であると指摘されていた．OPTNノックアウトマウスとノックインマウスを樹立し，胚性線維芽細胞と胚性幹細胞を作製した．個体レベルでは今までのところ表現型でALSを思わせるような異常は認められていないが，病理学的に脊髄前角細胞の脱落を認めた．培養細胞による検討ではオートファジーに関連する異常は認められなかったが，細胞内のオルガネラに重要な役割を果たしていることが確認された．さらに患者線維芽細胞由来のiPS細胞を分化させて，神経細胞内におけるOPTNの病態への関与を詳細に明らかにしていく．

研究成果

• [雑誌論文] A Japanese patient with familial ALS and a p.K510M mutation in the gene for FUS (FUS) resulting in the totally locked-in state (2014)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki Y, Kawata A, Maruyama H, Homma T, Watabe K, Kawakami H, Komori T, Mizutani T, Matsubara S
  • 雑誌名: Neuropathology
  • DOI: 10.1111/neup.12130
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuropathological features of Japanese familial amyotrophic lateral sclerosis with p.N352S mutation in TARDBP (2014)
  • 著者名/発表者名: Homma T, Nagaoka U, Kawata A, Mochizuki Y, Kawakami H, Maruyama H, Matsubara S, Komori T
  • 雑誌名: Neuropathol Appl Neurobiol 巻: 40(2) ページ: 231-6
  • DOI: 10.1111/nan.12090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detecting gene mutations in Japanese Alzheimer's patients by semiconductor sequencing (2014)
  • 著者名/発表者名: Yagi R, Miyamoto R, Morino H, Izumi Y, Kuramochi M, Kurashige T, Maruyama H, Mizuno N, Kurihara H, Kawakami H
  • 雑誌名: Neurobiol Aging 巻: 35(7) ページ: 1780.e1-5
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.01.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exome sequencing reveals a novel TTC19 mutation in an autosomal recessive spinocerebellar ataxia patient (2014)
  • 著者名/発表者名: Morino H, Miyamoto R, Ohnishi S, Maruyama H, Kawakami H
  • 雑誌名: BMC Neurol 巻: 14 ページ: 5
  • DOI: 10.1186/1471-2377-14-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exome sequencing reveals a novel MRE11 mutation in a patient with progressive myoclonic ataxia (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto R, Morino H, Yoshizawa A, Miyazaki Y, Maruyama H, Murakami N, Fukada K, Izumi Y, Matsuura S, Kaji R, Kawakami H
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 337(1-2) ページ: 219-23
  • DOI: 10.1016/j.jns.2013.11.032
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathologic features of autosomal recessive amyotrophic lateral sclerosis associated with optineurin mutation (2014)
  • 著者名/発表者名: Kamada M, Izumi Y, Ayaki T, Nakamura M, Kagawa S, Kudo E, Sako W, Maruyama H, Nishida Y, Kawakami H, Ito H, Kaji R
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 34(1) ページ: 64-70
  • DOI: 10.1111/neup.12051
  • 査読あり
• [雑誌論文] DYT6 in Japan-genetic screening and clinical characteristics of the patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto R, Koizumi H, Morino H, Kawarai T, Maruyama H, Mukai Y, Miyashiro A, Sako W, Izumi Y, Kawakami H, Kaji R
  • 雑誌名: Mov Disord 巻: 29(2) ページ: 278-80
  • DOI: 10.1002/mds.25745
  • 査読あり
• [雑誌論文] An autopsy case of sporadic amyotrophic lateral sclerosis associated with the I113T SOD1 mutation (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Wate R, Kaneko S, Ito H, Oki M, Tsuge A, Nagashima M, Asayama S, Fujita K, Nakamura M, Maruyama H, Kawakami H, Kusaka H
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 34(1) ページ: 58-63
  • DOI: 10.1111/neup.12049
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exome sequencing reveals a novel ANO10 mutation in a Japanese patient with autosomal recessive spinocerebellar ataxia (2014)
  • 著者名/発表者名: Maruyama H, Morino H, Miyamoto R, Murakami N, Hamano T, Kawakami H
  • 雑誌名: Clin Genet 巻: 85(3) ページ: 296-7
  • DOI: 10.1111/cge.12140
  • 査読あり
• [雑誌論文] Optineurin suppression causes neuronal cell death via NF-κB pathway (2013)
  • 著者名/発表者名: Akizuki M, Yamashita H, Uemura K, Maruyama H, Kawakami H, Ito H, Takahashi R
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 126(6) ページ: 699-704
  • DOI: 10.1111/jnc.12326
  • 査読あり
• [雑誌論文] Convenient diagnosis of spinal and bulbar muscular atrophy using a microchip electrophoresis system (2013)
  • 著者名/発表者名: Maruyama H, Morino H, Izumi Y, Noda K, Kawakami H
  • 雑誌名: Am J Neurodegener Dis 巻: 2(1) ページ: 35-9
  • URL: http://www.ajnd.us/files/ajnd1212003.pdf
  • 査読あり
• [雑誌論文] Optineurin and amyotrophic lateral sclerosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Maruyama H, Kawakami H
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int 巻: 13(3) ページ: 528-32
  • DOI: 10.1111/ggi.12022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oromandibular dystonia associated with SCA36 (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyashiro A, Sugihara K, Kawarai T, Miyamoto R, Izumi Y, Morino H, Maruyama H, Orlacchio A, Kawakami H, Kaji R
  • 雑誌名: Mov Disord 巻: 28(4) ページ: 558-9
  • DOI: 10.1002/mds.25304
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cerebellar ataxia with SYNE1 mutation accompanying motor neuron disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Izumi Y, Miyamoto R, Morino H, Yoshizawa A, Nishinaka K, Udaka F, Kameyama M, Maruyama H, Kawakami H
  • 雑誌名: Neurology 巻: 80(6) ページ: 600-1
  • DOI: 10.1212/WNL.0b013e3182815529
  • 査読あり
• [雑誌論文] The clinical characteristics of spinocerebellar ataxia 36: a study of 2121 Japanese ataxia patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugihara K, Maruyama H, Morino H, Miyamoto R, Ueno H, Matsumoto M, Kaji R, Kitaguchi H, Yukitake M, Higashi Y, Nishinaka K, Oda M, Izumi Y, Kawakami H
  • 雑誌名: Mov Disord 巻: 27(9) ページ: 1158-63
  • DOI: 10.1002/mds.25092
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe brain atrophy after long-term survival seen in siblings with familial amyotrophic lateral sclerosis and a mutation in the optineurin gene : a case series (2011)
  • 著者名/発表者名: Ueno H, Kobatake K, Matsumoto M, Morino H, Maruyama H, Kawakami H
  • 雑誌名: J Med Case Rep 巻: 5(1) ページ: 573
  • DOI: 10.1186/1752-1947-5-573
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of large expansions in SCA8 using a fluorescent repeat-primed PCR assay (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka E, Maruyama H, Morino H, Kawakami H
  • 雑誌名: Hiroshima J Med Sci 巻: 60(3) ページ: 63-6
  • URL: http://ir.lib.hiroshima-u.ac.jp/metadb/up/kiyo/AA00664312/HiroshimaJMedSci_60_63.pdf
  • 査読あり
• [雑誌論文] Homozygosity mapping on homozygosity haplotype analysis to detect recessive disease-causing genes from a small number of unrelated, outbred patients (2011)
  • 著者名/発表者名: Hagiwara K, Morino H, Shiihara J, Tanaka T, Miyazawa H, Suzuki T, Kohda M, Okazaki Y, Seyama K, Kawakami H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(9) ページ: e25059
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0025059
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathologic study on an ALS family with a heterozygous E478G optineurin mutation (2011)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Nakamura M, Komure O, Ayaki T, Wate R, Maruyama H, Nakamura Y, Fujita K, Kaneko S, Okamoto Y, Ihara M, Konishi T, Ogasawara K, Hirano A, Kusaka H, Kaji R, Takahashi R, Kawakami H
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 122(2) ページ: 223-9
  • DOI: 10.1007/s00401-011-0842-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Screening for OPTN mutations in amyotrophic lateral sclerosis in a mainly Caucasian population (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugihara K, Maruyama H, Kamada M, Morino H, Kawakami H
  • 雑誌名: Neurobiol Aging 巻: 32(10) ページ: 1923.e9-10
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2011.03.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] The UCHL1 S18Y polymorphism and Parkinson's disease in a Japanese population (2011)
  • 著者名/発表者名: Snapinn KW, Larson EB, Kawakami H, Ujike H, Borenstein AR, Izumi Y, Kaji R, Maruyama H, Mata IF, Morino H, Oda M, Tsuang DW, Yearout D, Edwards KL, Zabetian CP
  • 雑誌名: Parkinsonism Relat Disord 巻: 17(6) ページ: 473-5
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2011.01.019
  • 査読あり
• [学会発表] OPTN-ALS患者由来iPS細胞研究に向けて (2014)
  • 著者名/発表者名: 川上秀史,平木啓子,大澤亮介,鈴木秀規,吉澤明生,倉持真人,森野豊之,和泉唯信,梶龍兒,加藤英政,丸山博文
  • 学会等名: 平成25年度神経変性疾患に関する調査研究班分科班「病態に根ざしたALSの新規治療法開発」会議
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-01-17
• [学会発表] Novel C10orf2 mutations cause Perrault syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawakami H,Morino H,Miyamoto R,Maruyama H
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 63rd Annual Meeting
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2013-10-23
• [学会発表] 脊髄小脳失調症36型の臨床的特徴および日本人失調症患者2121人の病型別検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 杉原勝宣,丸山博文,宮本亮介,森野豊之,上野弘貴,松本昌泰,北口浩史,雪竹基弘,東靖人,西中和人,織田雅也,和泉唯信,川上秀史
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-06-01
• [学会発表] VCP変異を認めたMND+IBMの臨床像と家族性ALSにおけるVCP変異の頻度 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鎌田正紀,池田和代,久米広大,浦井由光,出口一志,峠哲男,宮本亮介,杉原勝宣,森野豊之,丸山博文,川上秀史
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-05-31
• [学会発表] Perrault症候群の新規原因遺伝子 (2013)
  • 著者名/発表者名: 森野豊之,宮本亮介,丸山博文,川上秀史
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-05-31
• [学会発表] 次世代シーケンサーで確認したSYNE1変異による脊髄小脳変性症の臨床像 (2013)
  • 著者名/発表者名: 和泉唯信,宮本亮介,森野豊之,吉澤明生,西中和人,宇高不可思,亀山正邦,丸山博文,川上秀史
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-05-31
• [学会発表] AAV1を用いた変異Optineurin発現ALSモデルの作製 (2013)
  • 著者名/発表者名: 川浪文,永井真貴子,早川英規,仁平友子,水野美邦,丸山博文,川上秀史,西山和利
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-05-30
• [学会発表] Cerebellar ataxia with SYNE1 mutation accompanying motor neuron disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Y Izumi, R Miyamoto, H Morino, A Yoshizawa, K Nishinaka, F Udaka, M Kameyama, H Maruyama, H Kawakami
  • 学会等名: 65th American Academy of Neurology Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2013-03-20
• [学会発表] Exome sequence identifies a novel MRE11 mutation in a patient with generalized myoclonic tremor (2012)
  • 著者名/発表者名: R Miyamoto, H Morino, H Maruyama, Y Izumi, R Kaji, H Kawakami
  • 学会等名: 62nd Annual Meeting of The American Society of Human Genetics
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2012-11-08
• [学会発表] SCA36の臨床的特徴 (2012)
  • 著者名/発表者名: 杉原勝宣,丸山博文,宮本亮介,森野豊之,上野弘貴,北口浩史,雪竹基弘,東靖人,西中和人,織田雅也,和泉唯信,川上秀史
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第57回大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-10-27
• [学会発表] Exome sequencing identifies a novel MRE11 mutation in a patient with generalized myoclonic tremor (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮本亮介,森野豊之,丸山博文,和泉唯信,梶龍兒,川上秀史
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第57回大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-10-25
• [学会発表] ALS関連遺伝子のスクリーニング (2012)
  • 著者名/発表者名: 杉原勝宣,宮本亮介,鎌田正紀,森野豊之,丸山博文,川上秀史
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-05-25
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症の新規原因遺伝子optineurinの同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 丸山博文,伊東秀文,川上秀史
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京(日本神経学会2011年度学会賞受賞者)
  • 年月日: 2012-05-23
  • 招待講演
• [学会発表] 橋核の神経細胞の脱落とともに多数のFUS陽性構造物を広範囲な変性部位に認めたが、FUS/TLS遺伝子には変異を認めなかった家族性ALSの1例 (2012)
  • 著者名/発表者名: 望月葉子,川田明広,新井誠,本間琢,渡部和彦,秋山治彦,川上秀史,小森隆司,水谷俊雄,松原四郎
  • 学会等名: 第100回日本神経学会関東地方会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-03-24
• [学会発表] 原因遺伝子からみたALS.シンポジウム「筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態解明に向けてー新薬開発の糸口と将来への期待」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 川上秀史
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] Optineurin変異による筋萎縮性側索硬化症の臨床経過および原因遺伝子の頻度 (2011)
  • 著者名/発表者名: 丸山博文,和泉唯信,伊東秀文,森野豊之,阿部康二,杉原勝宣,宮本亮介,小畠敬太郎,川上秀史
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第56回大会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2011-11-11
• [学会発表] 好塩基性封入体を伴う成人発症運動ニューロン病におけるoptineurinの関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤田賢吾,伊東秀文,金子鋭,中村正孝,和手麗香,川上秀史,日下博文
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-05-20
• [学会発表] FUS/TLS遺伝子変異を伴う家族性筋萎縮性側索硬化症(FALS)の臨床像の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 川田明広,平井健,長尾雅裕,清水俊夫,林秀明,磯崎英治,松原四郎,水谷俊雄,川上秀史,新井誠,秋山治彦
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-05-18
• [学会発表] 常染色体劣性optineurin遺伝子変異による筋萎縮性側索硬化症 (2011)
  • 著者名/発表者名: 鎌田正紀,和泉唯信,伊東秀文,香川聖子,工藤英治,丸山博文,川上秀史,梶龍兒
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-05-18
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症の原因遺伝子オプチニューリンの同定および頻度・臨床症状 (2011)
  • 著者名/発表者名: 丸山博文,森野豊之,伊東秀文,和泉唯信,鎌田正紀,萩原弘一,阿部康二,小牟禮修,小畠敬太郎,上野弘貴,青木正志,日下博文,梶龍兒,川上秀史
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-05-18
• [学会発表] Optineurin in ALS (2011)
  • 著者名/発表者名: Hideshi Kawakami, Hirofumi Maruyama, Hidefumi Ito
  • 学会等名: AAN-JSN Joint Symposium(日米神経学会合同シンポジウム)「ALS」第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-05-18
• [学会発表] Optineurinは筋萎縮性側索硬化症の原因遺伝子である
  • 著者名/発表者名: 丸山博文,森野豊之,和泉唯信,伊東秀文,川上秀史
  • 学会等名: 第108回日本内科学会講演会
  • 発表場所: (東日本大震災のため誌上発表)
• [備考] 原爆放射線医科学研究所 分子疫学研究分野
  • URL: http://home.hiroshima-u.ac.jp/epidem/index.html