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2013 年度 実績報告書

GNE遺伝子異常に伴う遠位型ミオパチーの病態解析と治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 23591251
研究機関九州看護福祉大学

研究代表者

熊本 俊秀  九州看護福祉大学, 看護福祉学部, 教授 (40134936)

研究分担者 木村 成志  大分大学, 医学部, 講師 (30433048)
中村 憲一郎  大分大学, 医学部, 助教 (70608372)
増田 曜章  大分大学, 医学部, 助教 (50464459)
岡崎 敏郎  大分大学, 医学部, 助教 (00464438)
キーワード遠位型ミオパチー / 縁取り空胞 / GNE / オートファジー / リソソーム / プロテアソーム / 小胞体ストレス
研究概要

GNE遺伝子異常による縁取り空胞(RVs)を伴う遠位型ミオパチー(DMRV)の病態解析と治療法の開発を目的として、GNEノックダウン細胞の機能解析を行った。RVsは自己貪食胞であり、その形成にオートファジー・リソソーム系の関与が示唆されていることから、GNE発現抑制細胞におけるオートファジー系を抑制的に調節する蛋白質の一つであるmTORの活性化について検討した。
陰性コントロールsiRNAを導入した細胞(野生型)と比較して、GNEをノックダウンした細胞では、リン酸化mTORのリン酸化は1.46±0.38倍増加する傾向を示した。Aktのリン酸化は変わらなかった (0.94倍, 1.17倍)。本研究結果より、マウス筋芽細胞由来C2細胞においてGNEの発現抑制によってmTORが活性化する可能性が示唆された。一方、GNEによるmTORのリン酸化はAkt経路を介していない可能性が示唆された。mTORはオートファジー系を抑制的に調節する蛋白質の一つであることから、GNEがmTORの活性化を介してオートファジー・リソソーム系を調節している可能性が推察された。
また、クロロキン投与によるRVs過剰モデル筋について以前に行った網羅的遺伝子解析後で変化がみられた遺伝子のうち、モデル筋ではeLF2alphaのリン酸化及びATF4の減少を認めたことから、eLF2alpha脱リン酸化酵素を選択的に阻害するsalubrinalを投与した。モデル筋では対照に比べ、eLF2alphaのリン酸化は1.3倍に増加傾向を認め、筋線維断面積は不変だったが、RVsを有する筋線維は有意に減少した。現在、さらに細胞モデルにて検討を行っている。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2013

すべて 学会発表 (4件) 図書 (3件)

  • [学会発表] 筋サルコイドーシスの臨床病理学的再検討2013

    • 著者名/発表者名
      熊本俊秀、竹丸 誠、藪内健一、麻生泰弘、鶴田和仁、早稲田 真
    • 学会等名
      日本神経学会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム(東京都千代田区)
    • 年月日
      20130530-20130601
  • [学会発表] クロロキンミオパチーモデルラット筋におけるVCP関連蛋白質の発現と局在の解析2013

    • 著者名/発表者名
      竹丸 誠、麻生泰弘、中村憲一郎、平野照之、熊本俊秀
    • 学会等名
      日本神経学会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム(東京都千代田区)
    • 年月日
      20130530-20130601
  • [学会発表] GNE結合蛋白の検索2013

    • 著者名/発表者名
      中村憲一郎、竹丸 誠、麻生泰弘、木村成志、平野照之、熊本俊秀
    • 学会等名
      日本神経学会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム(東京都千代田区)
    • 年月日
      20130530-20130601
  • [学会発表] 慢性潅流モデルラットの脳梁に対する網羅的遺伝子解析と蛋白質局在の検討2013

    • 著者名/発表者名
      麻生泰弘、竹丸 誠、中村憲一郎、木村成志、平野照之、藤木 稔、熊本俊
    • 学会等名
      日本神経学会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム(東京都千代田区)
    • 年月日
      20130530-20130601
  • [図書] サルコイドーシスの神経障害.免疫性神経疾患ハンドブック(楠 進編集)2013

    • 著者名/発表者名
      熊本俊秀
    • 総ページ数
      348(261-270)
    • 出版者
      南江堂
  • [図書] サルコイドミオパチー.筋疾患診療ハンドブック(内野誠、監修)2013

    • 著者名/発表者名
      熊本俊秀
    • 総ページ数
      206(39-44)
    • 出版者
      中外医学社
  • [図書] 脂肪蓄積ミオパチー.筋疾患診療ハンドブック(内野誠、監修)2013

    • 著者名/発表者名
      熊本俊秀
    • 総ページ数
      206(44-50)
    • 出版者
      中外医学社

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公開日: 2015-05-28  

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