研究課題
末梢神経における髄鞘形成には基底膜中のラミニンが重要な役割を果たすことが以前より知られていた。近年、ラミニンとその受容体であるジストログリカンとの相互作用が髄鞘形成に不可欠であるとの知見が集積されつつある。申請者らは糖転移酵素であるLargeを過剰発現させることによりラミニンとジストログリカンの相互作用が著明に亢進しているLargeトランスジェニック（Large Tg）マウスを作出した。本研究では同マウスを用いてラミニンとジストログリカンの相互作用が髄鞘形成に及ぼす影響を検討した。平成２３年度はLarge Tgマウスの末梢神経の形態学的検討を行った。この結果、髄鞘や基底膜を含めてLarge Tgマウスと野生型マウスの間で明らかな形態学的差異は認められなかった。平成２４年度にはLarge Tgと野生型マウスの末梢神経からRNAを抽出してDNAマイクロアレイ解析を行い髄鞘形成に関わる遺伝子、neurofibromatosis 1、Ski、Quakingなどの有意な発現変動を同定した。また末梢神経のラミニン α２鎖の変異により髄鞘形成不全を有するdy2JマウスとLarge Tgマウスを交配し、Largeの過剰発現によりdy2Jマウスの髄鞘形成に何らかの変化が生じるかどうか検討を行った。しかし予想に反して、dy2Jマウスの髄鞘形成不全はLargeの過剰発現によっても形態学的に明らかな改善効果は認められなかった。最終年度である平成２５年度には、末梢神経の機能は神経筋接合部を介して骨格筋の再生に影響を与えるため、dy2JマウスへのLargeの過剰発現により骨格筋の再生に変化が生じるかどうかを検討した。この結果Largeの過剰発現により筋再生は抑制されること、この一因としてInsulin-like growth factor-1の発現低下が関与していることを明らかにした。
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Hum Mol Genet
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Nature
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