炎症性免疫応答を標的とする脳梗塞治療の研究

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23591262
• 研究機関: 福岡歯科大学
• 研究代表者: 大星 博明 福岡歯科大学, 歯学部, 教授 (10311838)
• キーワード: 脳梗塞 / TLR / DAMPs / peroxiredoxin / マクロファージ / インターロイキン23 / インターロイキン17 / γδT細胞

研究概要

近年脳梗塞における免疫応答の役割が注目されているが、我々は最近脳梗塞増悪過程におけるインターロイキン(IL) 23-17 axisの重要性を明らかにしている。すなわち、IL-17を産生する細胞が虚血脳で増加し、その浸潤にはIL-23の刺激が必要であること、IL-17産生細胞が当初想定されたCD4陽性Th17細胞ではなくγδT細胞であること、さらに脳虚血導入１日後からの治療開始によるIL-17の抑制であっても脳梗塞を縮小できることを報告している (Nat Med 2009)。本研究では、このIL-17の発現をもたらす上流シグナルについて遺伝子改変動物を用いて解析した。また、培養樹状細胞を用いた刺激実験による解析も行った。浸潤炎症細胞からのIL-23の放出に、Toll様受容体の内TLR2およびTLR4が寄与することを初年度に明らかにし、次年度には、傷害脳組織から放出されてTLR2/4を刺激する物質が、従来抗酸化物質と認識されてきたperoxiredoxin familyであり、新規のdamage-associated molecular patternsとして、脳虚血後の炎症惹起物質として働くこと、その阻害抗体の虚血後投与により、脳梗塞の縮小と神経徴候の改善が認められることを明らかとした(Nat Med 2012)。これらの成果を踏まえ、研究者が日本側責任者として日米の第一線脳虚血研究者30名を招いてNew Orleansで開催したTranspacific Workshop on Strokeで、詳細な内容を講演発表した(Ann NY Acad Sci 2013)。最終年度には脳虚血後に浸潤する免疫担当細胞の特性をさらに検討し、骨髄由来マクロファージおよび内在性ミクログリアが発現する炎症性遺伝子の解析を行い、脳梗塞治療の標的となる免疫担当細胞の役割についての基礎的データを得た。

研究成果

• [雑誌論文] High blood pressure after acute ischemic stroke is associated with poor clinical outcomes: Fukuoka Stroke Registry. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishitsuka K, Kamouchi M, Hata J, Fukuda K, Matsuo R, Kuroda J, Ago T, Kuwashiro T, Sugimori H, Nakane H, Kitazono T; FSR Investigators (Ooboshi H)
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 63 ページ: 54-60
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02189
  • 査読あり
• [雑誌論文] ABCD3 and ABCD3-I scores are superior to ABCD2 score in the prediction of short- and long-term risks of stroke after transient ischemic attack. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kiyohara T, Kamouchi M, Kumai Y, Ninomiya T, Hata J, Yoshimura S, Ago T, Okada Y, Kitazono T; Fukuoka Stroke Registry Investigators (Ooboshi H).
  • 雑誌名: Stroke 巻: 45 ページ: 418-25
  • DOI: 10.1161/STROKEAHA.113.003077
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma S100A12 is associated with functional outcome after ischemic stroke: Research for Biomarkers in Ischemic Stroke. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wakisaka Y, Ago T, Kamouchi M, Kuroda J, Matsuo R, Hata J, Gotoh S, Isomura T, Awano H, Suzuki K, Fukuda K, Okada Y, Kiyohara Y, Ooboshi H, Kitazono T; REBIOS Investigators.
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 340 ページ: 75-9
  • DOI: 10.1016/j.jns.2014.02.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphate overload directly induces systemic inflammation and malnutrition as well as vascular calcification in uremia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Tokumoto M, Tatsumoto N, Taniguchi M, Noguchi H, Nakano T, Masutani K, Ooboshi H, Tsuruya K, Kitazono T
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Slowly progressive and painless thoracic aortic dissection presenting with a persistent Fever in an elderly patient: the usefulness of combined measurement of biochemical parameters. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Tokumoto M, Ohkuma T, Kansui Y, Wakisaka Y, Uchizono Y, Tsuruya K, Kitazono T, Ooboshi H.
  • 雑誌名: Case Rep Med 巻: 2013 ページ: 498129
  • DOI: 10.1155/2013/498129
  • 査読あり
• [雑誌論文] IT network establishment for neuropatients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Abe K, Uchiyama S, Matsubara E, Muramatsu S, Atsuta N, Kitagawa K, Iguchi Y, Ooboshi H, Kaji R, Terao Y
  • 雑誌名: Rinsho Shinkeigaku 巻: 53 ページ: 1158-8
  • 査読あり
• [学会発表] Basic fibroblast growth factor after ischemic stroke in diabetic patients - Research for Biomarkers in Ischemic Stroke (REBIOS) -. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Ago T, Arimura K, Makihara N, Nishimura A, Matsuo R, Kuroda J, Wakisaka Y, Isomura T, Awano H, Suzuki K, Okada Y, Kamouchi M, Kiyohara Y, Ooboshi H, Kitazono T
  • 学会等名: International Stroke Conference 2014
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20140212-20140212
• [学会発表] The expression of pericyte PDGFRβ is regulated by basic FGF after ischemic stroke - Research for Biomarkers in Ischemic Stroke (REBIOS) -. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Arimura K, Ago T, Makihara N, Isomura T, Watabe W, Awano H, Suzuki K, Kamouchi M, Kiyohara Y, Ooboshi H, Kitazono T
  • 学会等名: Neuroscience 2013
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20131109-20131109
• [学会発表] Phosphate overload induces systemic inflammation, malnutrition, and vascular calcification in uremia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Tokumoto M, Taniguchi M, Tsuruya K, Ooboshi H, and Kitazono T
  • 学会等名: ASN Kidney Week 2013
  • 発表場所: Atlanta, USA
  • 年月日: 20131108-20131108
• [学会発表] The combined therapy with calcitriol and a calcimimetic agent, R568, ameliorates phosphorus-induced calcification with altered expression of SIRT1 and ALP in human vascular smooth muscle cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tokumoto M, Yamada S, Fujino T, Tsuruya K, Kitazono T, Ooboshi H
  • 学会等名: ASN Kidney Week 2013
  • 発表場所: Atlanta, USA
  • 年月日: 20131108-20131108
• [学会発表] 脳梗塞発症後の糖尿病患者におけるbasic FGFの上昇: Research for Biomarkers in Ischemic Stroke (REBIOS) (2013)
  • 著者名/発表者名: 中村晋之、吾郷哲朗、有村公一、牧原典子、粟野秀人、鈴木一夫、清原裕、鴨打正浩、大星博明、北園孝成
  • 学会等名: 日本脳循環代謝学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2013-11-01