膵Ｂ細胞ＴＢＰー２の耐糖能障害における役割の解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23591308
• 研究機関: 高知大学
• 研究代表者: 藤本 新平 高知大学, 教育研究部医療学系, 教授 (00333576)
• 研究分担者: 稲垣 暢也 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30241954)
• キーワード: 膵B細胞 / TBP-２ / 糖尿病

研究概要

本研究では、TBP-2の生体内での制御機構とインスリン分泌障害・耐糖能障害における役割を明らかにすることを目的としている。申請者らは、肥満型糖尿病モデルob/obマウスではTBP-2欠損により体重減少をきたさずに、血糖値が著明に改善すること、膵β細胞でのTBP-2過剰発現は、ATP産生障害・インスリン分泌障害をきたすことを明らかにし、Thioredoxin-binding protein 2 (TBP-2)が糖代謝制御に重要であることを示した。そこで、糖尿病状態の生体内でどのような因子が膵β細胞のTBP-2発現を調節しているのか、また膵β細胞におけるTBP-2過剰発現が耐糖能障害発現にどの程度寄与を明らかにするのが本研究の目的である。
膵島におけるTBP-2が蛋白レベルで約４倍に過剰発現している膵β細胞特異的TBP-2過剰発現マウスを確立した。膵β細胞でのTBP-2過剰発現のみでは、著明な耐糖能障害はきたさないことが明らかとなった。しかし膵β細胞面積は膵β細胞特異的TBP-2過剰発現マウスで対照と比較し減少しており、膵β細胞量の制御に膵β細胞におけるTBP-2関与することが示唆された。
高血糖・肥満きたしているob/obマウスにインスリン治療を実施し血糖を下げると膵島のTBP-2mRNAレベルは減少したが、骨格筋・肝臓のTBP-2蛋白レベルに著変はなかった。またインスリンを介さずに尿糖増加により血糖を下げるフロリジン投与でも膵島のTBP-2mRNAレベルは減少した。正常マウスに高脂肪食を15週間負荷すると体重は50%増加し血糖に変化はみられなかった。高脂肪食負荷により膵島TBP-2のmRNAレベルは変化なく、骨格筋、肝臓におけるTBP-2蛋白レベルにも著変はなかった。したがって肥満糖尿病モデルのTBP-2過剰発現において膵β細胞においては血糖が重要であることが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] Palmitate induces reactive oxygen species production andβ-cell dysfunction by activating NADPH oxidase via Src signaling (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Fujimoto S, Mukai E, Sato H, Tahara Y, Ogura K, Yamano G, Ogura M, Nagashima K, Inagaki N
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 5 ページ: 19-26
  • DOI: 10.1111/jdi.12124
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of reactive oxygen species ameliorates metabolism-secretion coupling in islets of diabetic GK rats by suppressing lactate overproduction (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, Fujimoto S, Sato Y, Nishi Y, Mukai E, Yamano G, Sato H, Tahara Y, Ogura K, Nagashima K, Inagaki N
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 62 ページ: 1996-2003
  • DOI: 10.2337/db12-0903
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tetrahydro biopterin has a glucose-lowering effect by suppressing hepatic gluconeogenesis in an endothelial nitric oxide synthase- dependent manner in diabetic mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Abudukadier A, Fujita Y, Obara A, Ohashi A, Fukushima T, Sato Y, Ogura M, Nakamura Y, Fujimoto S, Hosokawa M, Hasegawa H, Inagaki N
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 62 ページ: 3033-3043
  • DOI: 10.2337/db12-1242
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sestrin-2 and BNIP3 regulate autophagy and mitophagy in renal tubular cells in acute kidney injury (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishihara M, Urushido M, Hamada K, Matsumoto T, Shimamura Y, Ogata K, Inoue K, Taniguchi Y, Horino T, Fujieda M, Fujimoto S, Terada Y
  • 雑誌名: Am J Physiol 巻: 305 ページ: F495-F509
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00642.2012
  • 査読あり
• [学会発表] Palmitate induces ROS production and β-cell dysfunction by activating NADPH oxidase via Src signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Fujimoto S, Mukai E, Sato H, Tahara Y, Ogura K, Yamano G, Ogura M, Nagashima K, Seino Y, Inagaki N
  • 学会等名: American Diabetes Association, 73rd Scientific Sessions
  • 発表場所: McCormick Place, Chicago, IL, USA
  • 年月日: 20130621-20130625